胰腺癌恶性程度高，糖类抗原19-9（CA19-9）是目前公认的胰腺癌糖基化异常的标志物。除此之外，CA19-9在其他方面也有重要的意义，本次阅读的文献将总结CA19-9在胰腺癌中的作用，包括生物标志物、预测因子和启动子等方面。1、摘要
糖类抗原19-9（CA19-9）是目前公认的胰腺癌糖基化异常的标志物。本综述主要从CA19-9在胰腺癌中起生物标志物、预测因子和启动子三方面的作用进行阐述。
1.1作为一种生物标志物，敏感性约为80%，主要挑战包括炎症和非胰腺癌的假阳性和Lewis阴性个体的假阴性。当使用CA19-9作为生物标志物时，应确定Lewis抗原的状态。CA19-9与症状和/或危险因素结合时具有筛查潜力。1.2CA19-9作为预测因子，可用于评估分期、预后、可切除性、复发性和治疗效果。正常基线水平的CA19-9与长期生存相关。1.3CA19-9作为启动子，可用于评价胰腺癌的生物学特性。CA19-9可以通过糖基化蛋白、结合e-选择素、加强血管生成和介导免疫反应来加速胰腺癌的进展。CA19-9是一个有吸引力的癌症治疗靶点，治疗策略包括治疗抗体和疫苗、CA19-9引导的纳米颗粒和抑制CA19-9生物合成。
临床中胰腺癌高度恶性，死亡率高，需要简单而准确的生物标志物
关键词：糖类抗原19-9，胰腺腺癌，诊断，Lewis，生物学
流程图：
2、背景
胰腺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其死亡率几乎与的发病率相似。大约80%的胰腺癌患者诊断为晚期，因此失去了治疗性切除的机会。鉴于胰腺癌的高侵袭性，每一步临床治疗都是至关重要的。急需简单而准确的生物标志物来指导这些步骤。
2.1糖类抗原19-9(CA19-9)，又称sialylLewisa(sLea)，是目前用于胰腺癌最常用的金标准生物标志物。它在年首次被Koprowski和同事发现，当时它与单克隆抗体(NS19-9)反应，该单克隆抗体由小鼠脾脏中接种人类结直肠癌细胞株的杂交瘤合成。
2.1.1CA19-9也是唾液化Lewis(Le)血型抗原，Lewis抗原对其的生物合成至关重要。
2.1.2对于CA19-9水平异常的胰腺癌患者，CA19-9与肿瘤分期或肿瘤负荷相关，因此可用于预测预后和评估可切除性。在胰腺癌中，CA19-9作为一个生物标志物、预测因子和启动子（表1）。
2.1.3CA19-9除了在胰腺癌汇总具有重要作用在，在其他低度恶性胰腺肿瘤和消化道肿瘤中也具有显著的意义。2.1.3.1CA19-9被用于预测导管内乳头状黏液瘤(IPMNs)和胰腺神经内分泌瘤(pNENs)这两种常见的低恶性程度胰腺肿瘤的恶性程度。对于分支导管导管内乳头状黏液瘤，恶性疾病患者血清CA19-9均值为78.72U/mL，良性疾病患者血清CA19-9均值为27.03U/mL2.1.3.2CA19-9已被用作多种癌症的生物标志物，特别是消化道源性癌症。CA19-9增加的患者比仅增加癌胚抗原(CEA)(P=0.)的患者预后更差。对于胆管癌，对31篇文献的汇总分析表明，CA19-9的敏感性为0.72(95%置信区间(95%CI):0.70-0.75)，特异性为0.84(95%CI:0.82-0.85)，受者工作特征曲线(ROC)下面积为0.83。
2.2需要建立测定CA19-9的统一标准：几乎所有检测CA19-9的免疫分析都依赖于单克隆抗体-NS-19-9。也有其他克隆的应用的报道，如IB.、9L、2M1、SPM和SLE。但使用不同的抗体和不同公司的相同抗体进行不同的检测可能会产生不同的结果。虽然这些商业可用的免疫分析具有可接受的分析性能，使用不同方法获得的CA19-9的值是不可互换的。CA19-9检测的国际标准是必要的。目前，我们建议在获得CA19-9动力学时使用相同的试剂盒，在同一实验室进行检测。
2.2.1.1这可以通过使用替代免疫分析法或通过输入阻断试剂去除嗜异性抗体来解决2.2.1.2有报道称类风湿因子影响AbbottIMx分析，而对其他两种试剂盒(IRMAkit,CISBioInternational,Gif-sin-Yvette，法国；酶联试验CA19.9，BoehringerMannheim，Mannheim，德国)，尽管抗体-NS-19-9在所有三个试剂盒中使用。最后，患者血清中存在的低分子量(~kda)物质可能会干扰CA19-9免疫测定2.2.1嗜异性抗体（非特异性与许多抗原反应的抗体）对各种CA19-9免疫分析的干扰（连续稀释的非线性反应）已被公认3、CA19-9的生物合成合成步骤（CA19-9的生物合成复杂，多种糖基化酶直接和间接参与了其生物合成）
图名：CA19-9和其他路易斯型抗原的生物合成和结构
1.B3GALTs—β1，3-半乳糖基转移酶；2.B4GALTs—β1，4-半乳糖基转移酶；3.ST3O—α(2，3)唾液酸转移酶；4.FUT3—α(1，3/4)岩藻糖基转移酶；5.FUT2—α(1，2)岩藻糖基转移酶；6.FUTs—岩藻糖基转移酶；7.ST6GalNAcVI—α(2，6)唾液酸转移酶
3.1步骤3.1.1第一步是通过β1,3-半乳糖基转移酶（B3GAL-Ts）催化将半乳糖(Galactose)转移到1型前体链上3.1.2第二步是在α（2,3）唾液酸转移酶（S3TOs）的催化作用下向GlcNAc的2,3键添加唾液酸残基3.1.3最后一步是仅在具有Lewis抗原活性的GlcNAc部分的1,4残基处添加岩藻糖（fucose）（也称为α（1,3/4）岩藻糖基转移酶或FUT3）3.2CA19-9的影响因素3.2.1B3GALTs、S3TOs和FUT3直接影响CA19-9的生物合成3.2.2分泌酶，也被称为趋类(1,2)转移酶或FUT2，以及趋类(2,6)唾液酸转移酶可间接降低CA19-9的生物合成3.2.3底物的数量、酶的活性和酶的位置也影响CA19-9生物合成3.3CA19-9与胰腺癌糖基化异常密切相关，已被归类为肿瘤相关糖类抗原。4、Lewis抗原（CA19-9是在Lewisa抗原开链的末端结合唾液酸形成的，所以Lewis抗原可相当于CA19-9的前体，直接影响CA19-9的合成）
背景：Lewis抗原(Le)是一组存在于细胞表面糖脂和糖蛋白糖链上的糖类抗原·其最小组成单位是三糖即半乳糖βl.3(岩藻糖α1,4)-N-乙酰氨基葡萄糖即(即Lea)或半乳糖β1,4(岩藻糖αl,3)-N-乙酰氨基葡萄糖(即Lex)。如上述两种Lewis抗原中半乳糖的外侧再接上另一个岩藻糖αl,2,即分别为Leb或Ley;而如果半乳糖外侧接以唾液酸α2,3而成为唾液酸化的Lewis抗原(SLea,SLex)。如Lex的三糖结构重复出现成二聚体再外接唾液酸﹐称为唾液酸化二聚（双岩藻糖)Lewisx(SDLex)。唾液酸化的Lewis抗原是CA19-9。
Lewis酶负责Lewis组织血型抗原的表达
4.1Lewis基因中T59G、TC、CT、GA、TA的突变较为频繁，大部分与Lewis抗原相关的酶缺乏都是由这些突变引起的。
4.2Lewis抗原阴性的个体是无Lewis基因等位基因的纯合子。然而，即使是真正的lewis阴性患者，血清中CA19-9水平也略有升高，这一现象背后的机制尚不清楚
既往研究显示，27.4%的Lewis基因阴性胰腺癌患者的CA19-9水平存在异常(37U/mL)。只有41.9%的lewis基因阴性患者CA19-9水平≤2U/mL,52.4%的患者CA19-9水平≤5U/mL。因此，用CA19-9≤5U/mL或≤2U/mL代替Lewis抗原阴性无疑是错误的。
4.3Lewis组织血型显示出不同的FUT2或FUT3活性和CA19-9分泌(图2)。
图名：路易斯血型及其相应的FUT2或FUT3活性和CA19-9水平。
1.GAL—半乳糖；2.GlcNAc—乙酰氨基葡萄糖；3.Fucose—岩藻糖；4.FUT3—添加Lewis抗原；5.FUT2—分泌酶（secretoe），也被称为趋类(1,2)转移酶FUT2
Lea-b+个体(Le/Le或Le/le基因型和Se/Se或Se/se基因型)具有Lewis和CA19-9中等分泌活性
Lea+b-个体（Le/Le或Le/le基因型和se/se基因型）Lewis活性正常，但无分泌高CA19-9活性
Lea+b+个体（(Le/Le或Le/le基因型)）Lewis活性正常，但分泌活性低，CA19-9分泌量高。
Lea-b-个体（le/le）无Lewis活性，无论分泌状态如何；CA19-9分泌水平较低。
4.4小结：CA19-9的合成和分泌与两个关键基因有关
e基因（FUT3基因）和Se基因(Se:FUT2基因)，根据Le和Se基因的表达情况可将患者分为Le-a+β-、Le-α-β+和Le-α-β-亚组。只有携带Le-α-β+和Le-α+β-基因型的患者合成和分泌CA19-9，其中携带Le-α+β-基因型的患者可以大量合成和分泌的CA19-9，从而可以维持较高的血清CA19-9水平;然而，携带Le-a-β+基因型的患者，CA19-9的合成和分泌量相对较低，导致血清CA19-9水平相对较低。因此，不同胰腺癌患者的血清CAI9-9水平各不相同，除了肿瘤负荷的大小之外，更重要的是与肿瘤基因型有关。
5、CA19-9的运输5.1CA19-9抗原的蛋白载体在各种疾病中可能发生转移（载体的变化），从而影响诊断检测5.1.1Mucin16(MUC16)是胰腺炎最常见的载体，而Mucin5AC(MUC5AC)和Mucin1(MUC1)是胰腺癌的优先载体。5.1.2蛋白质载体也可能因器官而异，因为不同的器官产生不同的蛋白质[31]谱。潜在载体包括MUC5AC、MUC1、MUC16、分化簇44(CD44)、galectin3结合蛋白(LGALS3BP)、胆汁球膜(BGM)、载脂蛋白B-、激肽原、ARVCF和载脂蛋白E。6、CA19-9作为一种生物标志物6.1CA19-9诊断早期胰腺癌的敏感性为76.1%，在所有分期的胰腺癌中敏感性接近80.1%性能有待提高，但在早期诊断中具有潜在价值：I/II期胰腺癌的AUC为0.,III/IV期胰腺癌的AUC为0.，所有分期胰腺癌的AUC均为0.，验证集的AUC相似(I/II期为0.;第三/四阶段，0.;整个阶段，0.)。6.2局限性黄疸无疑会影响CA19-9的水平，尽管并不存在严格的正相关关系结论：CA19-9应该在黄疸缓解后进行评估，而不是通过总胆红素粗略地划分CA19-9来评估CA19-9存在于胎儿组织和正常胃肠上皮细胞中。饮用红茶或大量饮茶37]的正常人可能有较高水平的CA19-9。循环CA19-9可以在一下情况出现异常：肝损伤条件异常,血沉增加,胆管梗阻和炎症,胰腺炎,间质性肺疾病,不受控制的糖尿病(42、43),各种类型的囊性肿瘤(44岁,45岁),胶原血管疾病,子宫内膜异位,肾盂积水,结肠憩室炎,甲状腺功能减退[急性腹泻、消化不良、胃溃疡、肺纤维化。CA19-9并不是肿瘤类型特异性的，因为在许多恶性肿瘤中都可以观察到其升高，包括起源于结肠直肠、胃系统、肺、乳腺和肝脏的恶性肿瘤以及胰腺神经内分泌肿瘤6.2.1非胰腺癌患者CA19-9假阳性率升高6.2.2黄疸
黄疸无疑会影响CA19-9的水平，尽管并不存在严格的正相关关系
结论：CA19-9应该在黄疸缓解后进行评估，而不是通过总胆红素粗略地划分CA19-9来评估
7、提高CA19-9诊断准确性的策略
7.1Lewis和Secretor基因型依赖的临界值
Secretor减少CA19-9的分泌，而Lewis水平增加了CA19-9的分泌。没有分泌等位基因的个体分泌的CA19-9较多，而没有路易斯等位基因的个体分泌的较少。
基于此，利用Secretor和Lewis基因型依赖的临界值，CA19-9诊断癌症的准确性大大提高。
在临界值为49.9U/mL时，CA19-9对Lewis(+)Secretor(-)胰腺癌患者的敏感性为89.6%；当临界值为22U/mL对Lewis(+)Secretor(+)胰腺癌患者诊断的敏感性为87.5%，但临界值为37U/mL时，对整个胰腺癌患者的铭感性为80.1%
综合Secretor和Lewis基因型，CA19-9诊断胰腺癌的敏感性从80.1%优化到88.0%，阴性预测值从81.2%优化到87.1%，不牺牲其他值。
在应用CA19-9作为诊断生物标志物时，强烈建议获取分泌体和Lewis基因型的信息。
7.1.12个主要基因—Secretor和Lewis，影响CA19-9的生物合成(图1)。
7.2与其他生物标志物联合运用
举例：CA19-9联合MUC5AC提高了CA19-9对胰腺癌与良性和慢性胰腺炎的诊断价值(单纯CA19-9在患者工作特征曲线下面积0.61;联合，0.91,P0.)。将CA19-9与miR-16和miR-a结合，在鉴别胰腺癌标本、胰腺炎标本和正常对照中比单独使用CA19-9更有效其他类型标志物：其他类型的聚糖、小RNA，血栓反应蛋白-1、血栓反应蛋白-2、蛋白质代谢panel和层粘连蛋白-γC
7.3分子成像
5B1是一种靶向CA19-9的全人类单克隆抗体—分子成像的放射示踪剂{术前正电子发射断层扫描(PET)和近红外荧光(NIRF)。}89Zr-5B1是一种基于抗体的免疫pet示踪剂，靶向CA19-9，可以准确定位原发和转移肿瘤以及分期胰腺癌免疫pet检测89Zr-DFO-HuMab-5B1(mvr-)可检测原发性胰腺癌、转移和亚厘米淋巴结CA19-9可成为分子成像检测原发肿瘤、定位转移甚至是描绘手术边缘的理想靶点。
7.4RatioofsLea/dLea
dLea主要表达在正常消化上皮细胞上，是一种免疫配体。恶性组织中dLea的表达降低，这与肿瘤中cyp26唾液酸转移酶表达降低一致。CA19-9的低表达可能是由于cyp26唾液酸转移酶功能障碍导致合成不完全所致。dLea的降低会导致双重后果:免疫识别的丧失和E-选择素结合的获得。此外，sLea/dLea比值可用于诊断胰腺癌。
7.5对于lewis阴性胰腺癌的诊断策略
CEA和CA均可作为lewis阴性患者的生物标志物sLex是CA19-9或sLea的结构异构体—sLex通过与选择素结合介导癌细胞转移，从而促进肿瘤进展。一些CA19-9低表达癌的血浆中，sLex升高，可用于诊断Lewis抗原阴性或CA19-9正常胰腺癌CA19-9与sLex联合检测胰腺癌的准确率为79%，高于单独检测CA19-%的准确率DU-PAN-2又称sLec，是CA19-9的前体结构DU-PAN-2可弥补弥补lewis阴性患者CA19-9诊断局限性；有研究显示3例胰腺癌患者血清DU-PAN-2升高，而这些患者血清CA19-9均正常。另一项研究表明，在89例胰腺癌患者中，68%的患者血清中DU-PAN-2的浓度高于u/mL，平均值为U/ml。与正常对照组和良性胰腺疾病患者CA19-9分泌稀少相比，大部分刘易斯阴性胰腺癌患者CA19-9分泌轻度既往研究通过检测血清CA19-9水平和Lewis基因型显示，在Lewis阴性患者中，CA19-9检测胰腺癌的受体工作特征曲线下面积为0.。以2.0U/mL作为截断点时，敏感性为58.1%，特异性为95.9%。因此，在lewis阴性的受试者中，CA19-9的轻度分泌是胰腺癌的提示了检测Lewis阴性胰腺癌的策略，包括结合CA19-9水平与Lewis基因型，以及使用duke胰腺单克隆抗原2型(dupan2)、sialylLewisx(sLex)、癌胚抗原CEA、糖类抗原(CA)、IgG/Gal比值等标记物7.5.1lewis阴性胰腺癌中CA19-9的缺失或低分泌7.5.2lewis阴性患者CA19-9分泌情况7.5.3DU-PAN-27.5.4sLex7.5.5CEAandCA8、筛查
由于CA19-9在无症状受试者[中胰腺癌的发病率相对较低，其阳性预测值较低，因此在普通人群中筛查并非理想的生物标志物
8.1当CA19-9与糖尿病、胰腺炎、家族史、吸烟、症状等危险因素结合时，其筛查价值将会增强。
举例：糖尿病—CA19-9的升高在合并糖尿病的胰腺癌中比单纯胰腺癌更明显，多项研究表明，CA19-9是糖尿病患者胰腺癌筛查的潜在生物标志物。在诊断糖尿病后1年内确诊CA19-9的患者中，高CA19-9(37U/mL)的患者患胰腺癌的风险高于低CA19-9的患者(优势比(oddsratio,OR)，5.57,P0.)。
8.2既往研究显示，在胰腺癌诊断前1年，CA19-9升高(37U/mL)率为68%，2年为53%，提示CA19-9在胰腺癌筛查中的潜力。
9、CA19-9作为预测因子9.1CA19-9作为预测因子，可评估肿瘤分期、预后、可切除性、肿瘤复发和治疗效果，并提供监测9.1.1CA19-9的应答是各种治疗(包括手术、化疗和放疗)有效性的一个强有力的预测因子9.1.2对于已切除的胰腺癌患者，异常的CA19-9可能在影像学检查发现的复发前超过6个月，这可能为抢救治疗提供了一个重要的时期。因此，连续CA19-9测量评估的生物反应可能比影像学工具评估的形态反应更重要。9.2新辅助治疗9.2.1考虑到CA19-9值与肿瘤负荷的相关性，连续的CA19-9水平可用于评价新辅助治疗的疗效。Boone等研究表明，交界性可切除胰腺癌患者中，CA19-9降低50%与R0切除术相关(OR=4.2;(P=0.05)，而5例(0%)CA19-9增加的患者中没有一例R0切除术9.2.2CA19-9对新辅助治疗反应的改变也可以预测组织病理学反应和生存获益9.2.3Takahashi和同事发现，预防16期杂志中CA19-9增加患者的1年生存率为22.2%。相比之下，CA19-9中度下降的患者4年生存率为34.1%，CA19-9显著下降的患者4年生存率为58.9%。——CA19-9数值下降，患者预后变好9.3评估可切除性既往研究显示术前CA19-9水平升高，可切除率降低(CA19-9水平，单位：U/mL，可切除率；5,73.7%;5-37,79.7%;37-、83.3%;-年,82.2%;-年,72.1%;-0年,67.4%;0-年,61.1%;-0年,45.7%;≥0,38.3%)国际胰腺学协会建议CA19-9浓度超过U/mL的胰腺癌被归类为可切除的交界性肿瘤[92]。CA可以作为CA19-9预测可切除性的补充工具。CA异常是胰腺癌腹膜转移的标志CA19-9评估胰腺癌可切除性的效用是基于CA19-9水平与肿瘤分期的相关性9.4术后CA19-9的特点监测中CA19-9升高是胰腺癌复发的早期和强预测因子。对于没有放射学证据表明复发的患者，可以进行抢救治疗术后CA19-9较低与胰腺癌切除患者的良好预后相关术后CA19-9降低(P=0.)和CA19-9水平低于U/mL(P=0.)是预后的独立预测因素术后高水平的CA19-9对应于镜下切缘阳性和肝或腹膜复发9.5辅助化疗Humphris等[55]在辅助化疗后一个月内检测了CA19-9，而对于单纯手术的病例则在相同时间内进行了检测。术后CA19-9水平≤90U/mL患者对辅助化疗有较好的反应(中位26.0vs16.7个月，P=0.)，而术后CA19-9水平90U/mL患者对反应较差(16.2vs9.0个月，P=0.)。Conroy等人[]的另一项研究比较了改良氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(mFOLFIRINOX)与吉西他滨作为辅助治疗。术后CA19-9水平≤90U/mL的患者使用mFOLFIRINOX比使用吉西他滨受益更多(危险比(HR)，0.61,95%CI,0.48-0.77)，而术后CA19-9水平90U/mL的患者与吉西他滨相比，mFOLFIRINOX反应较差(HR,0.74,95%CI,0.33-1.64).术后CA19-9可用于确定胰腺癌切除术后辅助化疗的反应9.6全身化疗CA19-9下降的患者(80%)比CA19-9无下降的患者预后更好CA19-9降低15%是接受化疗的晚期胰腺癌患者预后良好的可靠指标CA19-9可用于评估胰腺癌全身化疗的早期反应，从而避免不必要的毒性化疗——Nakai等人[]回顾性研究了名患者，他们接受了总共种抢救方案，并在第一个疗程之前和之后测量了CA19-9CA19-9的波动与治疗反应相关，CA19-9下降≥0%和0%患者的OS值分别为9.4和5.1个月。CA19-9下降0%是总生存(OS)和无进展生存(PFS)的独立预后预测因子(危险比(HR)分别为1.92和2.15,p0.)，所以对于CA19-9升高的患者，可以考虑在第一个周期的全身化疗后停止治疗许多研究证实CA19-9可用于评估全身化疗的疗效9.7CA19-9基线和长期生存率我们之前的研究表明Lewis抗原阴性的患者预后不佳。CA19-9作为胰腺癌诊断生物标志物的敏感性约为80%。在一项研究中，超过10%的Lewis抗原阳性患者的CA19-9在正常范围内，被称为CA19-9lowlewis(+)亚组。该亚组预后优于CA19-9-LowLewis(-)亚组(HR=0.37,P0.)，对化疗加放疗有良好反应，但对单纯化疗无效，且表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)低表达CA19-9-LowLewis(+)亚群低侵袭性的潜在机制需要明确。对于已切除的胰腺癌患者，术前CA19-9水平37U/mL与长期生存相关。既往研究也表明，CA19-9水平低(37U/mL)的晚期胰腺癌患者可以通过手术切除获益。9.7.1正常的CA19-9基线与早期或晚期胰腺癌患者的良好预后相关。9.7.2Lewis抗原阴性患者中CA19-9分泌量较低，占人群的5-10%。10、CA19-9作为肿瘤的促进因素
CA19-9不仅是胰腺癌的生物标志物和预测因子，而且通过修饰蛋白，通过与选择素结合影响血行转移，介导免疫反应，促进血管生成，在功能上参与了胰腺癌的恶性发展。
10.1蛋白质和凝集素的修饰
本研究中，CA19-9通过修饰母细胞蛋白fibulin-3CA19-9影响其功能10.1.1CA19-9可以通过将母细胞蛋白fibulin-3修饰为fibulin-3CA19-9来影响其功能。胰腺炎被认为是胰腺癌的强危险因素，其相对风险为5..1.2CA19-9在胰腺炎或胰腺癌患者中分泌异常。Engle等的研究证实了通过CA19-9生物合成在胰腺炎和胰腺癌之间存在糖基化连接。10.1.3CA19-9可能成为治疗胰腺炎和胰腺癌[25]的潜在靶点——通过FUT3和vegf3-半乳糖转移酶5(B3GALT5)在小鼠体内诱导CA19-9表达，EGFR被fibulin-3CA19-9[25]过度激活。EGFR的过活化导致快速严重的胰腺炎，协同KrasG12D癌基因促进胰腺癌的发展。CA19-9诱导的胰腺炎可被CA19-9中和抗体逆转。10.1.4CA19-9修饰的CD44v可与血管床透明质酸结合，透明质酸参与血行转移10.1.5CA19-9结合蛋白与天然凝集素的结合可能对各种类型的细胞功能产生重大影响，包括信号转导、细胞接触、免疫反应、近端和远端通讯以及细胞外基质的形成
10.2与E选择素结合
10.2.1.1胰腺癌细胞与E-选择素的结合几乎完全依赖于CA19-9，而其他肿瘤细胞，包括来源于肺和肝的细胞，则主要依赖于sLex
缺氧通过低氧诱导因子(HIF)激活focusyltransferaseVII(FUT7)、ST3O和udp-半乳糖转运体-1(UGT1)促进CA19-9和sLex的生物合成
10.2.1.2经历上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)的癌细胞的sLex/a表达显著增加，导致E-选择素结合活性增强
10.2.1.3乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)通过靶向ST3O、FUT3、FUT7和B3GALT5基因，从而上调CA19-9的合成，增强癌细胞的血行转移
10.2.1.4CA19-9是腹膜间皮细胞上E选择素和E选择素的配体。CA19-9与腹膜选择素的结合促进胰腺癌腹膜扩散
10.2.1CA19-9可与内皮细胞表面表达的E-选择素结合，调节转移起始
10.3血管生成
CA19-9在促进肿瘤血管生成，进一步促进肿瘤生长和肿瘤细胞血行转移中也发挥重要作用11、治疗靶点
CA19-9除了作为一种生物标志物和预测因子外，还在促进胰腺癌的进展中发挥着重要的作用，这使得CA19-9成为胰腺癌极具吸引力的治疗靶点。采用CA19-9治疗胰腺癌的策略包括抗CA19-9抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、CA19-9靶向治疗、阻断CA19-9/e选择素介导的血行转移，以及通过干扰FUT3和其他酶抑制CA19-9的生物合成（如图3）
图名：路易斯血型及其相应的FUT2或FUT3活性和CA19-9水平。
11.1抗CA19-9抗抗体介导的细胞毒性
11.1.1肿瘤相关碳水化合物抗原(TACAs)被认为是治疗性抗体和疫苗介导ADCC的靶点
与仅需要低亲和力激活受体hFcγRIIIA参与的蛋白靶向抗体不同，CA19-9靶向抗体需要hFcγRIIA或hFcγRIIIA参与
举例：Sawada等人从用sLea-KLH疫苗免疫的受试者的循环淋巴细胞中鉴定出特异性靶向CA19-9的全人类单克隆抗体5B1。5B1显示出对CA19-9阳性癌症的抗肿瘤作用，对DMS-79细胞的有效浓度(EC50)为0.1毫克/毫升，并延长了Colo细胞体内模型的存活时间。
11.1.2甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)纳米颗粒装载紫杉醇并积极靶向CA19-9，在胰腺癌中表现出显著的递送效率和抗肿瘤作用
11.2CA19-9靶向治疗（胰腺癌中基质的丰富性，纳米颗粒可能是药物递送的更好选择，nab-紫杉醇的情况成功地证明了这一点）——减少毒副反应
11.2.1载有紫杉醇并主动靶向CA19-9的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)纳米粒子在胰腺癌中表现出显著的递送效率和抗肿瘤作用——以CA19-9作为标靶，将紫衫醇定向带至肿瘤细胞
Ac-PRIT在一种制剂中，包括与靶向抗体5B1的CA19-9连接的Ac标记的四嗪配体，并且当用于胰腺癌的靶向α-放射免疫治疗（PRIT）时，Ac-PRIT可提高常规α-放射免疫治疗（RIT）的疗效，同时减少非特异性毒性Ac-PRIT在一种制剂中，包括与靶向抗体5B1的CA19-9连接的Ac标记的四嗪配体，并且当用于胰腺癌的靶向α-放射免疫治疗（PRIT）时，Ac-PRIT可提高常规α-放射免疫治疗（RIT）的疗效，同时减少非特异性毒性11.2.2将带有放射治疗效果的药物定向带至肿瘤
11.3阻断CA19-9/E-selectin介导转移（CA19-9/E-选择素结合在胰腺癌的血行转移中起重要作用）
11.3.1组胺2型受体拮抗剂西咪替丁通过抑制内皮细胞上e选择素的表达来抑制肿瘤细胞的转移。临床证据显示西咪替丁可以改善CA19-9和sLea过表达的结直肠癌患者的预后11.3.2DLWDWVVGKPA是通过与单克隆抗体NS19-9结合而从重组文库中选择的肽，它可以通过干扰CA19-9与e-选择素的相互作用来阻断肿瘤细胞定植。
11.4抑制CA19-9生物合成酶
例如，FUT3—添加Lewis抗原，是CA19-9生物合成的关键酶，与胰腺癌患者预后不良有关。在胃癌中，下调FUT3表达可降低CA19-9水平，降低癌细胞的黏附能力。FUT3基因表达的抑制中断了CA19-9的生物合成和肿瘤细胞在肝脏的定植。抑制CA19-9生物合成酶可用于胰腺癌的治疗。12、结论
在胰腺癌中，第一CA19-9作为生物标志物时，可协助胰腺癌的诊断，但特异性不高、可与其它分子指标联合一起提高诊断效率；第二作为胰腺癌的预测因子时，它的高表达往往提示预后不好；第三作为启动子时，分析它促进肿瘤的恶性生物学行为的机制可为肿瘤的治疗提供新靶点。
12.1作为预测因子：
CA19-9不是胰腺癌的理想生物标志物，潜在的糖基化生物标志物(如MUC5AC)可能被开发来替代或补充CA19-9——现在糖基化翻译后修饰被忽视，但未来的治疗重点是介入糖基化，在胰腺癌中有很大的潜力。在ipmn和pNENs中，CA19-9被用于评估攻击性和预测结果使用CA19-9作为生物标志物时，还应检测Lewis抗原状态。CA19-9值应在黄疸缓解后测量12.1.1通过与Lewis及分泌基因依赖值截止值和/或sLea/dLea比率、分子成像，以及CA19-9水平和Lewis抗原的地位。12.1.2由于代谢重新连接到糖基化是各种类型癌症的常见现象，糖基化生物标志物(CA19-9、CA、CEA和前列腺特异性抗原(PSA))可以被开发来管理广泛的癌症12.1.3局限性
12.2CA19-9作为预测因——CA19-9水平或动力学可以预测分期、预后、可切除性、复发和疗效。CA19-9有可能指导胰腺癌的个性化治疗
CA19-9可通过糖基化蛋白、结合e-选择素、增强血管生成等途径加速胰腺癌进展（CA19-9在介导胰腺癌免疫应答中的作用尚不清楚）
Engleetal[25]发表的论文的补充材料中提供了完整的CA19-9修饰蛋白列表，其中有超过个蛋白通过免疫沉淀和质谱(IP-MS)鉴定。这些蛋白包括谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶1(GFPT1)、分化簇-40(CD40)、MUC1、MUC5AC、MUC16、多药耐药相关蛋白1A(MRP1A)、异柠檬酸脱氢酶(IDHs)和Wnt。对胰腺癌细胞CAPAN2中经IP-MS鉴定的蛋白进行京都基因和基因组百科全书(KEGG)分析(图4)。
评估预后或预测分期的理论基础
CAPAN2胰腺癌细胞系中CA19-9修饰蛋白的KEGG分析
KEGG数据库：除了对基因本身功能的注释，我们也知道基因会参与人体的各个通路，基于人体通路而形成的数据库就是通路相关的数据库。而KEGG就是通路相关的数据库的一种。其实通路数据库有很多，类似于wikipathway，reactome都是相关的通路数据库。
柱子的高低与P-value相关，柱子越高则越显著。
结果：在胰腺癌中CA19-9修饰蛋白更多的是存在于细胞因子—细胞因子受体作用关系当中，其次是存在于胰腺分泌物当中。
最近有证据表明，CA19-9是胰腺癌的启动子
CA19-9是一个有吸引力的治疗靶点，也是胰腺癌的一个重要研究领域。策略包括治疗性抗体和疫苗，CA19-9靶向治疗，阻断CA19-9/e选择素介导的全身转移，抑制CA19-9的生物合成。
3治疗最近有证据表明，CA19-9是胰腺癌的启动子。CA19-9是一个有吸引力的治疗靶点，也是胰腺癌的一个重要研究领域。策略包括治疗性抗体和疫苗，CA19-9靶向治疗，阻断CA19-9/e选择素介导的全身转移，抑制CA19-9的生物合成。
总结：CA19-9是一种糖基化的生物标志物，胰腺癌中CA19-9的异常分泌表明其代谢向糖基化转变。糖基化翻译后修饰的重要性被低估了，远远落后于磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化等其他类似领域。我们需要更多的努力来研究CA19-9和糖生物学在胰腺癌发展中的作用。
参考文献：
LuoG,JinK,DengS,ChengH,FanZ,GongY,QianY,HuangQ,NiQ,LiuC,YuX.RolesofCA19-9inpancreaticcancer:Biomarker,predictorandpromoter.BiochimBiophysActaRevCancer.0Aug19:.doi:10./j.bbcan.0..Epubaheadofprint.PMID:.
编辑：李朗明
校审：吕琼
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