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问
徐主任您好，这是我们第二次有幸采访您，上一次采访的主题是胚胎植入前遗传学诊断与筛查，目前这一领域的最新研究进展如何？
答
你好，我记得上次采访我还是在年，在这之前，大多数的生殖中心主要还是采用传统的检测方法进行胚胎植入前遗传学诊断与筛查（PGD/PGS）。染色体疾病的PGD和PGS以往主要采用荧光原位杂交（FISH）技术，由于FISH探针的种类有限，其检测范围仅仅限于少数的几条染色体，不能检测所有的染色体异常，因此基于FISH的PGS后来被证明并没有实现提高妊娠率、降低流程率的结局；对于单基因疾病的PGD，以往多数采用巢式PCR/多重巢式PCR对包含基因变异位点的靶序列进行扩增，再进行测序或后续的分子生物学分析，或先采用全基因组扩增（WGA）技术对单细胞DNA进行预扩增，再进行后续的分析。为了避免单个细胞PCR扩增时发生的ADO、等位基因优势扩增及扩增失败，我们需要花费大量的时间精力对每一个病例进行检测体系的评估和优化，所以在过去我们能开展单基因遗传病PGD的数量非常有限，我们的诊断能力满足不了单基因遗传病家系的需求。
这一现象随着一系列分子诊断和遗传检测新技术的出现得到极大的改观。首先是单细胞的全基因组扩增技术（WGA）不断改良，诞生了数个性能稳定、高保真、可均匀扩增全部基因组序列的WGA技术，这使得基于微阵列技术和高通量基因测序（NGS）技术应用到PGD领域成为可能。过去的4年多时间里，很多生殖中心已采用aCGH或SNP芯片来代替FISH技术进行植入前胚胎的筛查和染色体病的PGD，相对FISH技术，aCGH或SNP芯片可以高分辨的检测到全基因组水平上DNA拷贝数的变化，全面提高了诊断的覆盖面，为高龄、复发性流产及染色体平衡结构异常患者的辅助生殖带来良好的结局。其次是年PGD的先驱者AlanHandyside教授发明的Karyomapping技术成功在临床上进行推广应用，Karyomapping是一个通用、操作简单，无需对特定的疾病和患者进行单独设计，几乎适用于所有单基因遗传病的PGD分析方法。这个技术在我们实验室的成功应用使我们对单基因遗传病PGD的诊断能力、开展规模以及出报告的速度都有很大提升。理论上，只要遗传诊断明确的所有单基因遗传病，都能在我们实验室实施PGD。所以在这短短的几年内，我们已经对涵盖了67个病种的余个罕见病家庭进行了PGD，帮助这些家庭获得了健康宝宝，而这在过去是无法想象的。
当然，PGD领域的进展不仅仅限于上面提到的那些，基于NGS的染色体拷贝数分析（CNV-Seq）技术、基于NGS的SNP单体型分析技术等也在这几年成功转化应用于临床。随着测序成本的持续下降，可同时检查胚胎的致病基因和染色体缺陷，甚至可区分胚胎是否携带染色体平衡易位的各种方法也纷纷涌现，也逐渐在临床上进行应用。
问
目前产前遗传诊断的难点主要在于哪里？又该如何克服？
答
产前遗传诊断在遗传检测手段上与一般的遗传诊断并没有显著的差别，也是根据不同的疾病及变异类型，采用诸如染色体核型分析、荧光原位杂交技术、基因芯片、MLPA技术、基因测序等细胞遗传或分子诊断方法，对胎儿进行染色体疾病、DNA拷贝数变异、基因序列变异等方面的分析。一个重要的区别就是检测样本是胎儿来源的绒毛、羊水或脐血等，同时对诊断的时间窗有要求，需要在孕26周前获得诊断结果，以符合产前伦理的要求，所以要求孕妇尽早在孕早期前来就诊，同时在准确性、敏感性和稳定性上有更高的要求。另一个区别是产前胎儿阶段表型的获得不像儿科那样详尽，很多表型的获取受限，或者表型在胎儿阶段还没有显现，遗传诊断结果将作为重要、甚至是唯一的依据来决定孕妇是继续妊娠还是引产，风险更大，责任更重。尤其是对一些非常见类型变异，数据库没有收录，文献也没有报道过的，我们应该怎样认定或者排除它确实是一个致病基因还是一个与疾病无关的良性变异呢？因此，我认为产前诊断更大的挑战和难点是精准的遗传信息解读。除了实验室遗传诊断人员、生物信息分析人员，临床医生应该成为遗传数据分析的主角，将临床表型和基因型的关联性分析作为产前诊断的重要核心步骤，慎重进行临床决策。
问
目前我国对于产前诊断的现况如何？您认为还有哪些需要改进的地方？
答
我国对于产前诊断的主要问题是地区间发展的不平衡，在沿海发达的城市，产前筛查、产前诊断的技术相对完善和成熟，临床服务的能力基本能满足前来就诊的孕妇需求。以唐氏综合症的产前筛查和诊断举例，在中心城市地区，基于血清学的唐氏筛查已经作为*府免费项目向全体孕妇提供，覆盖度达到95%以上；检测精度接近于诊断的无创产前检测技术（NIPT）也作为唐氏筛查的一个重要的手段，被越来越多的孕妇采纳。除了产前细胞遗传技术，产前染色体芯片的应用也非常普遍,增加了对超声显示结构异常胎儿的诊断率。相比之下，一些欠发达的边远省份的边远地区，产前诊断服务能力有限，体现在产前筛查的覆盖面不足，产前诊断技术体系不够全面完善，使得该地区的孕妇产前诊断需求不能得到满足，出生缺陷的防控形势也相对较为严峻。我认为，要改善这个局面，除了*府加强投入以外，技术辐射和帮扶也应该作为中心城市医疗单位的一个责任和义务，目前*府提倡的医联体和区域遗传检测中心建设就是一个很好的契机，可逐步解决这些问题。
问
在您看来，对于遗传病的精准分子诊断研究下一步的方向应该在哪？
答
目前应用最广泛的分子诊断仍集中在感染性疾病的诊断，最常见的分子诊断项目仍然是细菌或病毒感染性疾病检测。近年来，分子诊断技术的应用领域拓宽至疾病易感性检测、肿瘤早期诊断、肿瘤个性化治疗和预后评估、药物基因组学检测、出生缺陷检测和司法鉴定等领域。研发可实现精准、快速、自动化、价格低廉的创新型分子诊断产品应该是遗传病的精准分子诊断研究的下一步方向。我们希望遗传诊断也能像检验项目一样，将多步骤的操作和检测完全整合到一个系统，实现“样品进，结果出”的效果。NIPT项目也在朝着这个目标进行迈进。
作为精准诊断的关键，基因测序已成为当仁不让的精准医疗的入口，测序技术在第二代测序不断完善和广泛应用的同时，以单分子DNA测序为特征的第三代测序技术逐渐进入到我们的视野。单分子测序平台可以广泛应用于无创产前诊断、肿瘤早期无创诊断、胚胎植入前遗传学诊断、病原体检测和遗传病基因变异检测等，这是一个非常有前景的分子诊断技术。在这次会议期间，我听到专家介绍到三代测序技术的应用之一是利用三代测序的长读长的优势，进行植入前遗传诊断中的单倍型构建。在临床上，我们会不时碰到一些家系不完整的特殊案例，比方说新发突变、无无先证者或缺少几个关键的患病家族成员，不能用我们常规的连锁分析方法构建单倍型，有了这个技术，我们可以不依赖先证者就可以进行单倍型的构建，我们非常期待这个成熟产品的推出，服务我们的患者。
对于遗传性疾病，精准分子诊断研究还有一个方面还是要回到遗传解读的问题上，目前高通量基因测序的应用越来越多，提供高通量基因测序的第三方检测实验室也如雨后春笋，能够轻松实现对人类全外显子、甚至全基因组的测序，获得海量的遗传信息。在这个基因测序变得快捷，变异筛选变得高效的时代，我们对这些变异功能的认知变得相对落后，因此，如何解读这些复杂信息，给出合理的临床指导意见将成为医务工作者下一步所面对的巨大挑战。应该加强多学科的合作，包括临床遗传学、分子生物学、生物信息学等这些合作。我们希望有一些帮助精准诊断的遗传解读软件、新的生物信息算法诞生，帮助医务工作者解决遗传解读的难题。
徐晨明，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，研究员，博士生导师，生殖遗传科主任，年获浙江大学生命科学学院遗传学硕士学位，同年进入浙江大学医院工作，年获浙江大学医学院妇产科学博士学位，年度获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队骨干成员资助，曾作为访问学者赴香港大学医院和澳大利亚医院进行临床科研交流。历任浙医院生殖遗传科副主任、生殖遗传教育部重点实验室主任助理，兼任中国医师学会医学遗传学分会委员、中华医学会医学遗传学分会细胞遗传学组委员、中国遗传学会遗传诊断分会委员、中国优生科学协会理事、上海市医学会分子诊断分会委员兼秘书等。
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