北京那家医院看白癜风最好 http://www.wxlianghong.com/新型口服抗凝药的药物相互作用
来源
医院药学杂志年2月第41卷第3期
作者
孙红娜，郑玉粉，于锋中国药科大学基础医学与临床药学学院
摘要
新型口服抗凝药（ＮＯＡＣｓ，达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）与华法林相比，起效更快且剂量固定，具有更宽的治疗窗口和更少的药物或食物相互作用及同等或更高的安全性等优点，现被广泛应用于临床。考虑它们是Ｐ－糖化蛋白和（或）代谢酶Ｐ４５０的底物，又具有抗凝功效，针对ＮＯＡＣｓ的药物相互作用的探索是近几年来国际上的研究热点。从药动学角度出发，ＮＯＡＣｓ与许多药物存在药物相互作用。其中，ＮＯＡＣｓ与Ｐ－ｇｐ和ＣＹＰ３Ａ４的强效抑制剂存在显著的药物相互作用，且具有临床相关性；与质子泵抑制剂和心血管药物存在主要的药物相互作用。从药效学角度出发，ＮＯＡＣｓ与非甾体抗炎药、抗凝药物、抗血小板聚集药物也有潜在药物相互作用。本文主要从药动学和药效学两方面综述了ＮＯＡＣｓ与临床常用药物和天然药物之间的相互作用，旨在为临床医师合理用药提供参考。
关键词
新型口服抗凝药；药物相互作用；Ｐ－糖化蛋白_正文_近年来，我国批获上市的新型口服抗凝药（neworalanticoagulants，ＮＯＡＣｓ）主要包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和Ⅹａ因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）。其中，达比加群酯是前药，它在体内可转化为具有直接抗凝活性的达比加群；后者与凝血酶结合，阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而发挥抗凝作用。沙班类药物（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）是一种选择性的、可逆的、直接Ⅹａ因子抑制剂，通过抑制游离型或血栓结合型的Ⅹａ因子减少凝血酶的生成，从而达到抗凝效果。与华法林相比，ＮＯＡＣｓ具有起效更快且剂量固定、更宽的治疗窗口和较少的药物或食物相互作用、同等或更高的安全性等优点［１］，主要用于预防和治疗多种疾病，例如静脉血栓栓塞症、隐性卒中的二级预防、非瓣膜性房颤、成人择期髋关节或膝关节置换术后血栓栓塞以及急性冠状动脉综合征［２－５］。患有这些疾病的人群可能同时服用其他药物，从药动学和药效学特点出发，ＮＯＡＣｓ可能与这些药物产生药物－药物相互作用（drug-druginteractions，ＤＤＩｓ），导致药效增强或降低。因此，本文通过检索中外相关文献，汇总与分析ＮＯＡＣｓ的药物相互作用，以期为临床合理用药提供参考。
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ＮＯＡＣｓ与临床常用药物的药动学相互作用
１．１药动学相互作用的基本机制单独治疗时，ＮＯＡＣｓ的药动学参数如表１所示，它们是渗透性Ｐ－糖化糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）和（或）细胞色素（ＣＹＰ）Ｐ４５０酶的底物，存在药物相互作用的可能性很高。１．１．１Ｐ－ｇｐ转运体系Ｐ－ｇｐ是一种三磷酸腺苷结合转运蛋白，它在肾脏、肝脏和小肠等组织中分布并表达［１９］，同时介导多种药物和内源性化合物的跨膜转运；但是可用于药物转运的结合位点数量有限，不同药物共同竞争１个结合位点可能导致ＤＤＩｓ的发生［１９］。ＮＯＡＣｓ是Ｐ－ｇｐ的底物［８］，其吸收和消除取决于肠内和肾脏内Ｐ－ｇｐ的活性。因此，当ＮＯＡＣｓ与影响Ｐ－ｇｐ活性的药物同时使用时，可能发生ＤＤＩｓ。对于这些口服抗凝药，当肠道上皮细胞中的Ｐ－ｇｐ被诱导时，Ｐ－ｇｐ底物药物被Ｐ－ｇｐ外排到肠道内而降低药物通过肠壁进入体循环；在肝脏和肾脏中，某些药物通过诱导Ｐ－ｇｐ活性增加ＮＯＡＣｓ排泄到胆汁和尿液中的速度，从而加速药物从体循环中清除，可降低血浆中ＮＯＡＣｓ水平，使抗凝作用减弱而导致栓塞风险增加。相反，抑制Ｐ－ｇｐ活性可导致药物吸收和排泄水平的改变，使血浆浓度升高，增加出血风险。另一种乳腺癌耐药蛋白（breastcancerresistanceprotein，ＢＣＲＰ）在利伐沙班和阿哌沙班的药物转运方面与Ｐ－ｇｐ具有相似的作用，但ＢＣＲＰ只影响沙班类药物与强抑制剂（如唑类抗真菌药和利托那韦）的联合用药［１３，２０］，因此利伐沙班或阿哌沙班与其他药物的相互作用受Ｐ－ｇｐ转运体系影响更为显著。１．１．２细胞色素（ＣＹＰ）Ｐ４５０大部分ＣＹＰ酶位于肝脏和小肠，少量存在于肾脏。其中，ＣＹＰ３Ａ４在肝脏所有ＣＹＰ酶中含量最多，并参与大多数非化学药物的氧化反应。除达比加群酯外，阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班均可不同程度经ＣＹＰ３Ａ４酶代谢，４０％～５０％的利伐沙班和阿哌沙班在肝脏中被ＣＹＰ３Ａ４代谢；而依度沙班的代谢程度小于４％，几乎不被ＣＹＰ系统代谢。值得注意的是，另有大约５０％的利伐沙班和阿哌沙班是通过非ＣＹＰ３Ａ４途径（肾脏和其他酶）代谢的，例如目前国际上热点研究的ＣＹＰ２Ｊ２。１．２ＮＯＡＣｓ的药动学相互作用达比加群酯的药动学受Ｐ－ｇｐ抑制剂影响显著，在联合使用Ｐ－ｇｐ强效抑制剂的情况下，需要对患者进行密切的临床监测；有研究结果表明，如果在维拉帕米前２ｈ给予达比加群酯，二者之间的相互作用可以最小化［２１］。对于弱效或中效的Ｐ－ｇｐ抑制剂如胺碘酮、地高辛、维拉帕米等必须谨慎用药。利伐沙班、阿哌沙班与ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ－ｇｐ抑制剂联用会影响自身的药动学特征，并呈强度依赖性特点。如唑类抗真菌药酮康唑是ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ－ｇｐ强效抑制剂，能使利伐沙班与阿哌沙班的药－时曲线下面积（areaunderplasmaconcentration-timecurve，ＡＵＣ）分别增加８２％和２倍［１３，２２］，这将导致出血风险增加。另一方面，利伐沙班与ＣＹＰ３Ａ４和／或Ｐ－ｇｐ中效抑制剂联合使用是安全的，如利伐沙班（１０ｍｇ）与红霉素（５００ｍｇ，ｔｉｄ，连续４ｄ）联用可显著提高利伐沙班的ＡＵＣ（３４％）和最大血浆峰浓度（Ｃｍａｘ）。然而，这些变化与利伐沙班治疗患者中观察到的个体间变化相似，不被认为具有临床相关性［２３］；联合使用Ｐ－ｇｐ和ＣＹＰ３Ａ４强诱导剂可能会降低ＮＯＡＣｓ的血浆浓度从而导致亚治疗水平并增加血栓事件的风险，因此不推荐ＮＯＡＣｓ用于ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ－ｇｐ强诱导剂治疗的肺栓塞和深静脉血栓患者。临床上，ＮＯＡＣｓ与心血管药物（如奎尼丁）、抗癫痫药（如苯妥英）及抗抑郁药（如圣约翰草）等多种药物存在药动学相互作用。已有的部分临床常用药物与ＮＯＡＣｓ的药动学相互作用的总结如表２所示。１．２．１质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs）２０１８年发表的１项关于胃肠道出血的临床报告显示［３３］，在接受ＮＯＡＣｓ治疗的１６４３１２３名患者中，当不使用ＰＰＩｓ时，阿哌沙班的胃肠道出血风险最低，其次是达比加群酯，而利伐沙班的出血率最高；当ＰＰＩｓ与ＮＯＡＣｓ联用时可以减少该风险，其中达比加群酯最明显。研究数据表明，达比加群酯联合应用ＰＰＩｓ治疗可以显著减少上消化道出血风险［３４］，但也会降低达比加群的血浆浓度［３５］，导致抗凝效果减弱；２０２０年的１项前瞻性研究［３６］表明，在ＰＰＩｓ停用２周后，达比加群的Ｃmax升高［（１４２．４±１０２．８）ｎｇ·ｍＬ－１ｖｓ．（２５５±１２９．５）ｎｇ·ｍＬ－１，Ｐ≤０．００１］。关于这种相互作用的机制有两种解释：一方面可能与某些ＰＰＩｓ（如泮托拉唑、奥美拉唑）是Ｐ－ｇｐ底物或抑制剂有关［３７］，它们通过转运体系抑制ＮＯＡＣｓ的吸收和代谢；另一方面可能是由ＰＰＩｓ改变胃肠道ｐＨ值引起的，因为达比加群酯在ｐＨ值大于４时的溶解度很低［３８］，导致其生物利用度降低。这两条途径均会导致血浆药物浓度减少，从而增加血栓发生风险。事实上，已有ＲＥ－ＬＹ研究试验的亚组分析显示缺血事件与达比加群的血药浓度呈负相关［３９］，但目前没有明确的证据表明ＮＯＡＣｓ与ＰＰＩｓ的这种相互作用在个体治疗中具有确切的临床不良影响，如血栓增加。因此，临床医师在选择抗凝剂时应评估风险和益处，根据患者实际情况做出调整。１．２．２心血管药物临床常用的心血管药物包括地高辛、维拉帕米、胺碘酮、地尔硫、奎尼丁以及决奈达隆等，它们大多数为Ｐ－ｇｐ／ＣＹＰ３Ａ４的底物、诱导剂或抑制剂。根据这些药物对Ｐ－ｇｐ／ＣＹＰ３Ａ４的影响程度，药物的相互作用等级可以分为３种：无临床相关性、谨慎使用和禁忌。早期的研究结果显示，ＮＯＡＣｓ与Ｐ－ｇｐ／ＣＹＰ３Ａ４底物联用时没有明显的临床相互作用，但是存在个体差异，如胃肠道紊乱。在Ⅰ期研究中［４０－４１］，阿托伐他汀（ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ－ｇｐ的底物）与达比加群酯或利伐沙班同时使用没有出现不良临床反应，且各自的药动学参数均未受到影响，二者单独或联合使用均具有较好的耐受性。与阿托伐他汀类似，地高辛是Ｐ－ｇｐ底物，同时具有较弱的Ｐ－ｇｐ抑制作用；在２３名１８～６５岁的健康受试者中［２５］，当达比加群酯与地高辛联用时，达比加群的Ｃmax增加７％，但活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime,APTT）未受影响，且地高辛的药动学特征也保持不变，因此二者合用时均无需调整剂量。最新的一项研究表明，在７３例应用沙班类药物治疗的非瓣膜性房颤患者中，Ⅹａ因子直接抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）和地高辛联用会使沙班类药物的血浆水平分别在给药初期和２ｈ后显著降低［２８］；这项研究仅仅显示了２者之间潜在的相互作用，并未表明其对患者是否具有不良的临床影响，因此临床医师在给药初期和２ｈ后应该密切
