最近“PROTAC”比较火。作为医药人，无论你是负责医药领域哪一方面的工作，都有必要对“蛋白降解靶向嵌合体”或“PROTAC”这一简称有所了解。
PROTAC是Proteolysis-TargetingChimera的简称，翻译成中文就是“蛋白降解靶向嵌合体”，该技术是近年兴起的一种新型药物研发方向。
?PROTAC的结构组成
简单来说，PROTAC是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是E3泛素连接酶的配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过Linker相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。
??PROTAC的作用原理上面已经提到，PROTAC是由三部分组成的双功能杂交化合物：一侧是E3泛素连接酶的配体，一侧是靶蛋白的配体，中间是连接两个配体的连接子Linker。
PROTAC可以在细胞中与E3泛素连接酶和靶蛋白结合，并形成三元复合物：靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶，从而导致靶蛋白的多聚泛素化并随后被26S蛋白酶体识别并降解。
PROTAC作用原理（来源：文献1，已做简单修改）
同时，在引发靶蛋白泛素化之后，PROTAC可从复合物中解离，并参与下一轮的催化循环。
??泛素-蛋白酶体系统
一般来讲，细胞内蛋白质通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）和自噬/溶酶体2条途径进行降解。而泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）：是细胞内蛋白降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。年诺贝尔化学奖被授予Ciechanover、Hershko和Rose这3位科学家，以表彰他们在泛素调节蛋白质降解方面的卓越贡献，此后泛素介导的蛋白降解机制被稳步揭晓。泛素分子(Ubiquitin)：是一种由76个氨基酸组成的小蛋白。具有高度保守的序列且存在于所有已知的真核生物体中。主要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被蛋白酶体降解。单独的泛素本身并没有任何生物功能，只是一种分子标记蛋白。
泛素化过程可以简单地概括为：泛素标签首先与E1泛素激活酶结合，然后转移到E2泛素结合酶上，随后依赖于一个大家族的衔接蛋白（E3泛素连接酶）将其泛素传递到靶蛋白（POI）上。
泛素化过程（来源：文献2）被泛素标记的蛋白质被蛋白酶体特异性识别并降解。
蛋白酶体是细胞内的一种复合物，主要负责将特异性泛素化的蛋白质降解。26S蛋白酶体是ATP依赖型蛋白水解复合体，由2个19S调节亚单位，1个20S核心亚单位，和11S调节因子构成；组成一种桶状结构，2个19S亚单位位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。
26S蛋白酶体结构（来源：文献3）
20S为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。20S有胰蛋白酶、糜蛋白酶和谷氨酰样肽水解活性，可以裂解大多数的肽键。
??常见?E3?连接酶的小分子配体
第一代肽类PROTAC分子证明通过招募E3连接酶诱导靶蛋白降解是一种潜在的药物开发策略。小分子E3连接酶配体的出现使得PROTAC的研究得到了迅速地发展。在蛋白酶体介导的蛋白质降解过程中，E3连接酶是关键组分。
目前，人类蛋白质组多种E3连接酶中仅有不到10种(CRBN、VHL、IAP、MDM2、DCAF15、DCAF16和RNF)已开发被用于小分子诱导的靶蛋白降解。其中，较常见的有VHLMDM2、IAP、CRBN和RNF。
常见的E3连接酶的小分子配体（来源：文献6）
小分子类的PROTAC分子相比肽类PROTAC分子有许多优势：如更好的体内稳定性、生物分布和潜在效力，因而更有望被开发成药物。
??PROTAC的发展历程
年，耶鲁大学CraigM.Crews教授团队和加州理工大学的RaymondJ.Deshaies教授首次提出PROTAC这一概念并经过一系列的概念验证（proofofconcept）报道了首个PROTAC分子——Protac-1。
Protac-1结构式年，基于希佩尔·林道（VonHippelLindau，VHL）E3泛素连接酶的多肽类PROTAC被首次报道。年，耶鲁大学CraigM.Crews教授团队首次合成了含有nutlins的小分子PROTAC，成功地将AR募集到鼠双微体2（mousedoubleminute2MDM2）上，并作为E3泛素连接酶触发其泛素化和蛋白酶体降解。年，首个基于cIAP的小分子PROTAC被报道。年，Crews成立首个专注于PROTAC的制药企业。年，基于VHL、CRBN,具有纳摩尔级别降解活性的PROTAC被发现。
年3月，Arvinas公司宣布其开发的首个用于治疗前列腺癌的AR降解剂ARV-进入Ⅰ期临床试验（NCT）。
PROTAC发展历程重要事件
ARV-是公开报道的首个进入Ⅰ期临床试验的PROTAC分子，标志着PROTAC技术的研究进入新的阶段。
ARV-结构
年10月23日，Arvinas公司公布了ARV-和ARV-的Ⅰ期临床试验初始结果：口服PROTAC对肿瘤患者具有良好的安全性和耐受性。
ARV-结构??PROTAC的优势随着Arivinas公司公布ARV-（AR）和ARV-（ER）两种口服PROTAC分子积极的初期1期临床结果，PROTAC的前景非常好。与小分子抑制剂相比，其在以下几个方面展示出巨大的潜力。PROTAC有望减缓小分子抑制剂的耐药发生。PROATC能够在较低浓度下快速与靶蛋白结合并诱导其降解，这对克服靶蛋白自身引起的耐药具有积极意义。PROATC有望降解曾经不可成药的靶蛋白，进而开发出相应的药物。例如，信号转导和转录激活因子3（STAT3）是细胞存活，增殖，血管生成，转移和化疗耐药的关键因素。但STAT3结构中没有明显直接的作用口袋，这直接阻断了对STAT3抑制剂的开发，目前尚无有效药物出现。然而Wang小组已经开发出了STAT3降解剂，并在体内外均显示较好的效果。PROTAC可通过降解整个激酶从而影响蛋白酶活功能和非酶活功能。例如，粘着斑激酶（FAK）为多种信号蛋白提供支架，在肿瘤入侵、转移的过程中起到至关重要的作用。但临床上通过调节FAK激酶活性抑制FAK功能并不成功。而PROTAC提供了一种新的开发思路，即同时封闭FAK的酶活信号及支架功能。Crews课题组于年报道了一种高效、选择性FAK降解剂，在FAK的激活并介导的细胞转移和入侵等方面，PROTAC分子效果优于临床候选药物德伐替尼。
??PROTAC的发展势头迅猛
年起，受益于几项重大的科研突破，学术界对于PROTAC的
