本期专家
血脂管理是稳定斑块的核心策略，稳定性冠心病（SCAD）预后不好的最根本的原因是斑块不稳定。那么如何强化血脂管理稳定斑块，改善稳定性冠心病患者的预后呢？
在动脉粥样硬化的发生和进展中，低密度脂蛋白扮演着非常重要的角色，因为它进入到内皮下，启动动脉粥样硬化的发生。所以低密度脂蛋白是动脉粥样硬化形成的必不可少的基本物质，没有低密度脂蛋白，就没有动脉粥样硬化1。
稳定性冠心病患者的坏死核心的体积大小和LDL-C的水平密切相关。可以从散点分布图看到，LDL-C越低，坏死核心体积越小2，这也提示在管理SCAD患者的时候，重点在降低LDL-C水平。
年ESC的临床实践中心血管疾病预防指南提到：除了生活方式干预，心理因素、血压、血糖、抗血小板治疗之外，血脂是患者管理的一个核心环节3。
ASCVD属于极高危患者，而且它有很多类型是超高危患者，要满足LDL-C的水平＜1.8mmol/L。如果基线在1.8~3.5mmol/L，属于基线偏低的患者，要满足降幅≥50%3。这是年ESC指南提出的理念，稳定性冠心病患者的降脂靶目标，推荐为LDL-C＜1.8mmol/L或者基线比较低的患者，LDL-C降幅≥50%3。
为什么有这样的推荐呢？
一项荟萃分析示4，LDL-C降幅越大，斑块体积越小。所以斑块治疗的重点在LDL-C水平的降低。
一项前瞻性的注册研究5，观察LDL-C的水平与斑块纤维帽厚度的关系，从左侧图看到，LDL-C的水平越低，纤维帽的厚度就越厚。纤维帽的厚度越厚，斑块就越稳定。所以LDL-C水平降得足够低，是稳定斑块所必需的。纤维帽薄的斑块比例与不稳定斑块相关。右侧图显示：如果LDL-C＜50mg/dL，薄纤维帽斑块只占4.7%，但是如果LDL-C＞mg/dL，那么薄纤维帽斑块占25.4%，所以从另一个角度说明，LDL-C要尽可能地降低，来稳定斑块。
REVERSAL研究6，比较普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg治疗18个月的效果，从图中可以看到，LDL-C降得越低，斑块体积越有可能变小。而且降幅界值正好在50%。如果LDL-C降幅≥50%，斑块体积有可能到0以下，也就是逆转了。
再看用IVUS方法监测斑块的荟萃分析7，不同的研究都显示了相同的规律，也就是治疗后LDL-C的水平越低，斑块的体积百分比就越小，而且LDL-C＜80mg/dL，斑块已经开始逆转了，当LDL-C＜70mg/dL，就是P值有显著意义的斑块开始逆转。所以如果想稳定斑块，LDL-C的目标值至少＜1.8mmol/L，降幅至少≥50%。
另外一项研究8，关于亚临床动脉粥样硬化，也就是斑块并没有引起管腔严重狭窄。图中可以看到，整个没有动脉粥样硬化，都是红色的柱子，对应的LDL-C是50~60mg/dL，LDL-C至60~70mg/dL的时候，就有一点点浅红色，代表一个血管位置发生动脉粥样硬化的斑块了。随着LDL-C水平升高，血管位置发生斑块的比例就越来越高，而且还会出现蓝色。蓝色表示不止是两个位置，是多个位点发生动脉粥样硬化斑块，所以如果想不发生动脉粥样硬化斑块，LDL-C的阈值得在50~60mg/dL以下，才可能一直保持没有动脉粥样硬化。
也正是因为这些证据，我国年的血脂指南，把极高危患者的LDL-C目标值定在1.8mmol/L以下9。稳定性冠心病属于ASCVD患者，对于LDL-C基线在目标值以内的患者，LDL-C仍然要达到30%的降幅9。在同年的欧洲指南，对于这样的情况，要求降幅要达到50%10。
那么，治疗的现状是什么样的？
一项多中心研究11，SCAD患者中LDL-C＜1.8mmol/L，只占23.6%。国外数据显示，达标率不理想。再来看中国的数据，这是DYSIS-CHINA，多中心横断面的观察性研究12，可以看到冠心病患者经他汀治疗后，LDL-C达标率不到30%。因为那个时候为他汀时代，90%以上都是用他汀单药治疗。
关于ASCVD患者极高危患者指南，不管中国还是美国还是欧洲，都一致认可LDL-C应该至少＜1.8mmol/L，甚至应该＜1.4mmol/L9、13、14。
中国年指南提到：LDL-C的靶目标＜1.8mmol/L，如果中等强度治疗后LDL-C不达标，联合依折麦布等其它非他汀类的降胆固醇的药物。
年ESC指南提出，极高危患者，LDL-C的靶目标值要＜1.4mmol/L，而且LDL-C的降幅要≥50%13。
年美国的血脂指南，高危患者要达到50%以上的LDL-C降幅。如果最大耐受量他汀治疗后，LDL-C达不到1.8mmol/L以下，联合非他汀类的降胆固醇药物，比如说依折麦布、PCSK9等这些药物14。
最后总结一下关于稳定性冠心病患者强化降脂的问题。
1.SCAD患者重点的治疗要稳定斑块，而稳定斑块是通过强化降低LDL-C来实现的5、13。2.指南推荐冠心病患者LDL-C＜1.8mmol/L，对于某些合并有高危因素的稳定性冠心病患者，降到1.4mmol/L以下13。最新的指南要求，还要同时满足目标值降幅≥50%13。
3.而我们国家的冠心病患者中LDL-C＜1.8mmol/L，还不到30%12；要提升达标率，就要采用优化的降职策略。
4.因为中等强度他汀单用达不到50%以上的降幅，所以要采用联合非他汀类的药物的优化降脂策略，才能稳定斑块稳定，减少SCAD患者的未来的事件9、14。
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4.研究设计：该荟萃分析共纳入27项比较降脂治疗对冠状动脉斑块体积（CPV）影响的临床研究，收集了来自对照组，安慰剂组和干预组的数据，运用IVUS探索LDL-C水平与冠状动脉斑块体积变化之间的关系。研究的随访期为3个月至24个月。
研究结果：LDL-C，非HDL-C和载脂蛋白B（ApoB）的变化百分比与CPV的变化百分比之间是中等相关（分别为r=0.48，r=0.47和r=0.44）。LDL-C，非HDL-C和ApoB的绝对差异与CPV的变化百分比之间是强相关（r=0.57，r=0.52，r=0.79）。
5.研究设计：一项前瞻性注册研究，共纳入例经过他汀治疗6个月以上的CAD受试者，共评估和个非阻塞性脂质和纤维斑块。根据达到的LDL-C水平（50,50-70,70-，mg/dL）对受试者进行分层。比较FD-OCT检测到的斑块微结构。
结果显示：LDL-C＜50mg/dL组受试者的斑块纤维帽更厚（p=0.01)，且TCFA（薄帽的纤维粥样斑块）占比更少（p＜0.)。
6.研究设计：REVERSAL（降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究）是一项双盲、随机活性药物对照的多中心试验，在美国34个社区和3级医疗中心进行，比较了两种他汀药物（普伐他汀40mg和阿托伐他汀80mg）治疗18个月的效果。共纳入名患者，随机接受40mg普伐他汀或80mg阿托伐他汀的强化降脂治疗，名患者在基线和治疗18个月接受血管内超声检查。主要研究终点为动脉粥样硬化斑块体积的变化。
主要终点结果显示，阿托伐他汀（高强度）组患者动脉粥样硬化斑块体积进展率显著下降（P=0.02）。阿托伐他汀组患者动脉粥样硬化斑块体积自基线没有进一步发展（?0.4%；95%CI?2.4%~1.5%;P=0.98）；普伐他汀组患者动脉粥样硬化斑块体积自基线的进展为2.7%（95%CI,0.2%~4.7%;P=0.）。
7.研究设计：对一系列采用IVUS检查各种抗动脉粥样硬化策略（他汀类和非他汀类）对斑块影响的研究进行分析，评估LDL-C水平与斑块进展或消退之间的相关性。
研究结果：动脉粥样硬化体积变化与治疗中LDL-C水平之间线性相关，在整个队列中，LDL-C阈值为1.94mmol/l（75mg/dL）时斑块停止进展。
8.研究设计：PESA研究的亚组分析，对入组该研究的n=1,例无心血管危险因素（CVRF）的受试者进行分析，评估其超声检测的颈动脉，髂股和腹主动脉斑块;冠状动脉钙化;血清生物标志物;和生活方式。以确定无CVRF个体的亚临床动脉粥样硬化的预测因子。CVRF被定义为目前无吸烟和未治疗血压/90mmHg，空腹血糖mg/dL，总胆固醇mg/dL，LDL-Cmg/dL，HDL-C≥40mg/dl。具有最佳CVRF（n=）的亚组也被定义为血压/80mmHg，空腹葡萄糖mg/dL，糖基化血红蛋白5.7％和总胆固醇mg/dL
研究结果：与男性和年龄相同，LDL-C与动脉粥样硬化的存在和程度独立相关，无CVRF和CVRF最佳组（优势比[×10mg/dL]：1.14-1.18;p0.01））。
11.研究设计：CORONOR研究是一项多中心研究，共纳入例具有稳定CAD的门诊患者的数据。对其中例（97.8％）患者进行了中位4.9年的随访。以评估在稳定性CAD患者的长期治疗期间LDL-C达标情况，并在真实世界中达到LDL-C70mg/dL（1.8mmol/L）的预测因子以及对预后的影响。
研究结果：LDL-C70mg/dL的独立预测因子是糖尿病，他汀类药物治疗，肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗，既往心肌梗死和自上次冠状动脉事件后的时间。
12.研究设计：一项多中心、横断面、观察性研究，入组了全国27个省的家医院的例正接受他汀治疗的门诊冠心病患者，基于糖尿病状态分组，以了解在伴或不伴糖尿病的冠心病患者中，他汀的使用和血脂异常情况。
研究结果：例患者中，糖尿病患者占33.3%，糖尿病患者与非糖尿病患者的LDL-C不达标率无显著差异（71.9%vs.72.7%，P=0.46），糖尿病患者和非糖尿病患者HDL-C和TG不达标率分别为42.9%vs.34.4%（P＜0.）和39.1%vs.34.3%（P＜0.），仅有约10%的患者LDL-C，HDL-C和TG水平达到最佳水平。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更易伴有血脂异常，阿托伐他汀（47.0%）和辛伐他汀（34.4%）是两种最常用的他汀类药物，他汀平均剂量为29.09mg/天（辛伐他汀当量），低于1%的患者接受另一种降脂药物联合他汀治疗。
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益适纯?（依折麦布片）选择性安全信息
原发性高胆固醇血症
本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）。
纯合子家族性高胆固醇血症。
本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇症）
本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天一次，每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
老年患者不需要调整剂量。年龄≥10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。小于10岁儿童：不推荐应用本品。轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分5-6），中度（Child-Pugh评分7-9）或重度（Child-Pugh评分＞9）肝功能异常患者不推荐采用依折麦布治疗；肾功能受损患者不需调整剂量；应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
对本品任何成份过敏者。
本品与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。
所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA还原酶抑制剂产品说明书。
当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类药物或非诺贝特药物的使用说明书。
肝酶
在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高（≥3倍ULN）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。
骨骼肌
在临床研究中，与对照组相比(安慰剂或单独使用他汀类药物)，应用本品未增加肌病或横纹肌溶解症的发生率。肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例(肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确)。大多数出现横纹肌溶解症的患者服用本品前正在服用他汀类药物。但单独应用本品及本品与已知增加横纹肌溶解症危险性的相关药物合用时，极罕见报告横纹肌溶解症的病例。所有患者在开始本品治疗时，应被告知肌病发生的风险，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如果患者被诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及CPK水平＞10倍ULN时表明发生肌病。
肝功能不全
鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品。
贝特类
目前本品与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。
非诺贝特
如怀疑服用依折麦布和非诺贝特的患者有胆结石，提示应进行胆囊方面的检查，并应考虑应用其他药物进行降脂治疗。
环孢霉素
使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。
抗凝剂
如本品与华法令，其他香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值（INR）。
在为期周的临床研究中，患者每天单独（n=）或与他汀类（n=11，）或与非诺贝特类（n=）联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性。副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。
本品与辛伐他汀合用：
冠心病患者
在依折麦布/辛伐他汀国际疗效试验（IMPROVE-IT）研究中，总计18，例冠心病患者接受治疗，服用依折麦布/辛伐他汀10/40mg（n=，其中6%剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80mg）或服用辛伐他汀40mg（n=，其中27%剂量上调至辛伐他汀80mg），中位随访6.0年期间安全性特征相似。由于不良反应停药的比例在依折麦布/辛伐他汀治疗组为10.6%，在辛伐他汀组为10.1%。肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组为0.2%，在辛伐他汀组为0.1%。肌病定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN或连续两次检测CK≥5且＜10倍ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为0.1%，辛伐他汀组为0.2%。横纹肌溶解症定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清CK≥10倍ULN且伴有肾损伤的表现，或连续两次CK≥5且＜10倍ULN伴肾损伤表现，或CK≥10，IU/L无肾损伤表现。转氨酶持续升高（≥3倍ULN）在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为2.5%，在辛伐他汀治疗组为2.3%。胆囊相关的不良反应在依折麦布/辛伐他汀治疗组合辛伐他汀治疗组分别是3.1%和3.5%。住院胆囊切除的发生率在两组中均为1.5%。研究期间依折麦布/辛伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组的患者诊断癌症（任何新的恶性肿瘤）的比例分别是9.4%和9.5%。
慢性肾病患者
在心脏和肾脏保护研究（SHARP）中，9多名慢性肾病患者接受每日依折麦布10mg与辛伐他汀20mg联合治疗（n=）或安慰剂（n=）治疗，中位随访期4.9年。依折麦布联合辛伐他汀组和安慰剂组不良事件导致的停药率相似，分别为10.4%和9.8%；肌病/横纹肌溶解症的发生率分别为0.2%和0.1%，依折麦布/辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组患者持续性转氨酶升高（＞3倍ULN）的比例分别为0.7%和0.6%。在这项临床试验中，预先定义的不良事件，包括癌症（本品与辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组分别为9.4%和9.5%）、肝炎、胆结石胆囊切除术或胆结石并发症，或胰腺炎的发生率未见统计学显著增加的情况。
儿科患者（6至17岁）
在一项纳入杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症儿科患者（6至10岁）（n=）的研究中，接受本品治疗的儿科患者的安全性和耐受性与成年患者类似。在一项纳入杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者（10到17岁，n=）的研究中，对本品与辛伐他汀联合用药的安全性和有效性进行了评估。接受本品与辛伐他汀联合治疗的青少年患者的不良反应特征与成年患者类似。
实验室指标：
在本品单独应用的对照研究中，服用本品后转氨酶升高（ALT和/或AST≥3倍ULN）的发生率（0.5%）与安慰剂（0.3%）类似。在本品与他汀类药物联合应用研究中，转氨酶升高在联合应用本品与他汀类药物的患者中发生率为1.3%，在单独应用他汀类药物的患者中发生率为0.4%。这种转氨酶升高无临床表现，且与胆汁淤积无关，在中断或继续治疗后降至正常值。CPK升高（≥10倍ULN）在单独应用本品或与他汀类药物联合应用患者中的发生率分别与服用安慰剂或单独应用他汀类药物相似。
临床前研究表明本品无诱导细胞色素P药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。
本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。
抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。
消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布平均AUC约55%。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。
环孢霉素：在一项研究中，8名肾移植患者的肌酐清除率＞50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（范围2.3-7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植严重肾功能不全患者（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）接受包括环孢霉素的多种药物治疗，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，环孢霉素平均AUC值增加15%（范围-10%~+51%）。
贝特类：本品与除非诺贝特外其他贝特类药物联合用药的研究未进行。在进行相关研究前暂不推荐本品与除非诺贝特外的贝特类药物联用。
非诺贝特：在药代动力学研究中，本品与非诺贝特联合用药时，非诺贝特增加总依折麦布浓度约1.5倍。如患者接受本品与非诺贝特联合治疗时怀疑胆结石，则需进行胆囊检查，并考虑选择其他药物进行降脂治疗。
吉非罗齐：在药代动力学研究中，本品与吉非罗齐联合用药时，吉非罗齐增加总依折麦布浓度约1.7倍。目前尚无临床数据。
他汀类：本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。
抗凝剂：在12个健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）与华法令或氟茚二酮联合给药未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在本品与华法令联合使用的病人中，有国际化标准比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。
尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良反应。但孕妇仍应谨慎应用本品。
在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。
对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。
在≥6岁的儿童患者中本品的药代动力学与成年患者相近。尚无小于6岁的儿童人群的药代动力学资料。在一项为期12周的临床对照试验中，对本品在6至10岁的患有杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症的患者中的安全性和有效性进行了评价。接受本品治疗的儿童的不良反应特征与用本品治疗的成年患者类似。这项研究中，对男孩或女孩成长或性成熟总体未检测到影响。但尚未对依折麦布治疗期超过12周后对生长和性成熟的影响进行研究。
在一项青春期男孩和女孩（月经初潮后至少一年）进行的临床对照试验中，评估了10至17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症患者联合使用本品与辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高达40mg/天辛伐他汀治疗的青少年患者的不良反应特征与用本品和辛伐他汀治疗的成年患者类似。在这项对照研究中，未检测到对青春期男孩或女孩生长或性成熟的影响，对女孩月经周期的长短也没有任何影响。
总依折麦布（依折麦布+依折麦布葡萄糖苷酸）在老年患者（大于65岁）中的血浆浓度是年轻患者（10-45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低程度和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。
处方前请参阅详细药品说明书。
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