来源
药学学报作者
邓绮虹,王峥,邓贤明,李莉厦门大学生命科学学院,天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室集美大学食品与生物工程学院,摘要
信号转导和转录激活蛋白(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)家族在多种恶性淋巴瘤中普遍存在异常激活和突变,其抑制剂的研究发现与临床应用成为淋巴瘤的一个重要治疗策略。本文介绍了STATs蛋白在多种恶性淋巴瘤中的异常激活突变,并着重综述了靶向STATs蛋白的最新筛选策略及其在淋巴瘤治疗中的临床应用研究,为STATs抑制剂的进一步研发提供借鉴。关键词
淋巴瘤;STAT转录因子;抗肿瘤药;药物筛选;靶向治疗_正文_淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,其中非霍奇金淋巴瘤约占淋巴瘤的发病率90%,根据淋巴细胞的起源不同非霍奇金淋巴瘤又可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞淋巴瘤。淋巴瘤是全世界发病率增速最快的恶性肿瘤之一,具有不易察觉、发病率高和死亡快的特点。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的GLOBOCAN年全球癌症统计报告[1],年全球新增癌症病例中淋巴瘤占3.2%,在全球癌症死亡病例中淋巴瘤占2.9%。我国淋巴瘤的死亡率每年增加4.5%,且随着年龄增长呈上升趋势[2]。淋巴瘤已成为我国乃至全世界不容忽视的公共卫生议题。在淋巴瘤的治疗方面,传统的放、化疗手段仍然占据着主导地位,但毒副作用大,不利于患者的身体健康和康复。近几年来,靶向治疗和免疫治疗的应用也显示出了一定疗效[3,4],但靶向治疗易产生耐药性[5,6],免疫治疗可能会存在起效的持续性短和免疫排斥等问题[7]。JAK/STATs(Janusproteintyrosinekinase,JAK/signaltransducersandactivatorsoftranscription,STATs)信号转导通路在多种淋巴瘤中普遍存在异常激活及突变[8-10],这表明阻断JAK/STATs信号通路可能是淋巴瘤治疗中的一个重要策略。目前已研发出很多JAK激酶的抑制剂,如已被美国食品药品监督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration,FDA)批准上市的鲁索利替尼和托法替尼,均对一些淋巴瘤肿瘤有较好抑制作用[11-13]。然而大多数JAK抑制剂的选择性不佳,适应症广而不良反应明显[14]。STATs家族蛋白在淋巴瘤中高度活跃,利用STATs抑制剂治疗淋巴瘤具有广泛的研究和应用前景。然而目前尚未有上市的STATs抑制剂,因此本文着重讲述STATs蛋白在淋巴瘤中的异常激活及STATs抑制剂在淋巴瘤中的应用研究。1
STAT家族蛋白的结构和功能
JAK/STATs信号通路可以结合细胞内多种细胞因子受体并启动相关基因转录,从而实现对细胞增殖、分化、凋亡以及炎症发生的调控。JAK/STATs信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、Janus蛋白质酪氨酸激酶JAK、信号转导和转录激活蛋白STAT组成。STATs蛋白在细胞中负责细胞因子信号转导并传递到细胞核中启动转录。STATs蛋白家族有7个成员:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。STATs蛋白包含有6个结构域(图1):保守的N端结构域、超螺旋结构域、脱氧核糖核酸(deoxyribo‐nucleicacid,DNA)结合域、高度保守的连接结构域、SH2结构域(Srchomologydomain)和C端反式激活结构域。其中DNA结合域负责与特定靶基因序列结合;SH2结构域负责STATs蛋白的二聚化;C端反式激活结构域上则含有大量磷酸化位点,激活STATs,促进靶基因的转录。STATs蛋白的激活方式有磷酸化、二聚化、棕榈酰化[15,16]等。胞外的很多细胞因子和生长因子如一些白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素、生长激素、表皮生长因子等通过与相应的酪氨酸激酶相关受体结合来激活JAK/STATs信号通路,与受体偶联的JAK激酶相互靠近并相互进行酪氨酸磷酸化,随后招募STATs蛋白使其发生磷酸化激活。STAT1的Y、STAT2的Y、STAT3的Y、STAT4的Y、STAT5a的Y、STAT5b的Y、STAT6的Y是其关键的激活位点。磷酸化的STATs蛋白形成同源或异源二聚体入核与DNA结合促进下游靶基因的表达(图2),包括细胞的增殖、存活、血管生成和侵袭有关的基因等[17],如编码IL、表皮细胞生长因子、细胞周期蛋白、与癌症发生有关的蛋白的基因和凋亡抑制基因,进而调控细胞的生命活动。最新的研究表明,STAT3的棕榈酰化-去棕榈酰化循环能促进STAT3的磷酸化激活和促进其入核转录[16]。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷