廖琳教授
留学博士
山东第一医院大内科主任、内分泌科主任
山东大学、山东省中医药大学双博导，山东第一医科大学、潍坊医学院硕导，中华预防医学会甲状腺防治分会主任委员，山东省医师协会糖尿病分会主任委员，山东省预防医学会内分泌及代谢病防治分会主任委员，国家远程医疗专家委员会甲状腺分会副主任委员，山东省医学会糖尿病分会、山东省医师协会内分泌分会及内科分会副主任委员，中国医师协会内分泌分会委员，《BMJ》、《heart》、《DMObesityMetabolism》、《JofDM》、《JEndocrinology》、《SwissMedicalWeekly》、《GynecologicalEndocrinology》等20余家杂志的审稿专家，主持国家自然基金（3项）、科技攻关计划等30项基金、国家自然基金及北京、浙江省等地的基金及奖评审专家，发表文章篇，SCI发表英文文章80余篇。
年，胰岛素迎来了它的百岁庆典。百年来，患者需求和技术进步不断推动着胰岛素制剂的革新，以期达到糖尿病患者理想血糖管理的临床需求。基础胰岛素也随之更新迭代，从传统的中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）到甘精胰岛素，再到新一代的德谷胰岛素，逐步通过独特的分子设计创新实现优效、平稳、安全控糖，并以完整的循证医学证据链坚实扎根于临床。本文将纵观基础胰岛素研发进程，回溯德谷胰岛素循证体系，展望血糖管理优化方向。
百年探索，“胰”路不停：
理念发展引领药物进步，临床需求驱动研发创新
年成功提取动物胰岛素以来，人类不断探索至今，已走过了整整一个世纪，从未停滞。年，首例成功接受动物胰岛素治疗的糖尿病患者，让这一庞大的疾病人群看到了生命的希望；年，诺贝尔生理学或医学奖被授予胰岛素的提取者Banting和Macleod教授。作为第一代胰岛素，动物胰岛素开启了人类对胰岛素产品的不懈研发和迭代。s和s，第二代胰岛素（重组人胰岛素）、第三代胰岛素（胰岛素类似物）相继诞生，有效性、安全性和患者依从性不断提高。这些历史性的世界大事记，清晰标定了胰岛素产品的发展轨迹。
基础胰岛素研发创新的两大目标为超长作用时间和平坦作用曲线。中效胰岛素NPH通过添加蛋白和金属离子形成结晶而延长作用时间[1]，虽然较人常规胰岛素作用时间延长，但仍未达到24小时[2]；且其药效学作用曲线仍不平稳，存在峰值和个体变异性[3]。通过改变分子结构，基础胰岛素实现了进一步创新。传统基础胰岛素类似物中，甘精胰岛素将人胰岛素A链第21位天冬酰胺置换为甘氨酸，并在B链羧基末端增加2个精氨酸；因等电点改变，经皮下注射后，随环境pH值变化而形成微沉淀，半衰期延长至12小时，但甘精胰岛素药效学仍存在明显的变异性[3-4]。作为甘精胰岛素U的浓缩剂型，甘精胰岛素U由于液体体积减少2/3，其皮下储库的体积和表面积更小，降低了单体从微沉淀解离的速度，半衰期延长至19小时[5-6]。新型的基础胰岛素类似物德谷胰岛素在分子结构设计上更加合理，其将人胰岛素B链第30位苏氨酸去除，通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪酸侧链连接在B29位赖氨酸上[7]；由此，通过“双六聚体—多六聚体长链—单体”延长作用机制，半衰期延长至25小时[5,8]。德谷胰岛素的结构优化和机制优势成功实现优效、平稳、安全控糖多重临床获益，在实践中得到了充分印证。
循证之旅，择优而行：
全方位临床数据支持，多维度优化血糖管理
新药的全面评价需要历经从药代动力学（PK）/药效动力学（PD）到随机对照试验（RCT）、真实世界研究（RWE）的全方位证据链。德谷胰岛素以丰富的数据和实践，构建了完整的循证医学证据体系，确证了其实现血糖管理优效、平稳、安全的多维度优势。
PK/PD研究显示，相较于甘精胰岛素U，德谷胰岛素血药浓度波动更小，降糖效果分布也更为平均[9]，降糖疗效的日内变异性降低40%[10]、日间变异性仅为甘精胰岛素U的1/4[11]。同时，作为新型的、精细化的血糖管理指标，目标范围内时间（TIR）已被国内外指南推荐用于评估血糖管理[12-13]。德谷胰岛素治疗有效控糖达到目标范围，TIR（3.9mmol/L~10mmol/L）长达77.3%[14]（图1）。SWITCHPRO研究[15]结果显示，德谷胰岛素较甘精胰岛素UTIR更长（图2），增加了20.6分钟/天。此外，多项RCT均显示，德谷胰岛素对空腹血糖（FPG）改善更优、低血糖风险更低[16-21]。RWE中，2型糖尿病（T2DM）患者由甘精胰岛素U转换为德谷胰岛素治疗后，HbA1c、FPG均进一步明显改善，低血糖事件显著减少[22-23]。
图1德谷胰岛素治疗组TIR长达77.3%
图2德谷胰岛素TIR较甘精胰岛素更优
PK/PD研究[24]显示，甘精胰岛素U较德谷胰岛素降糖效能降低30%，德谷胰岛素降糖疗效的日内变异性较甘精胰岛素U低37%，日间变异性仅为甘精胰岛素U的1/4。RCT中，BRIGHT研究[25]显示，德谷胰岛素较甘精胰岛素UFPG改善更优[24周时FPG较基线的改变，治疗差异0.43mmol/L（95%CI：0.15~0.70）]、低血糖风险相似、剂量减少20%。RWE中，CONFIRM研究[26]显示，德谷胰岛素较甘精胰岛素U血糖改善更优（HbA1c自基线的改变，-1.50%vs.-1.22%，p=0.）、低血糖风险更低、剂量更少。
可见，循着理想基础胰岛素的发展需求、循着新药从研发到上市后应用严谨的循证要求，德谷胰岛素为临床更高质量的血糖管理提供了可靠的更优之选，也有力推动着糖尿病治疗水平的快速进步。
实践之旅，理想通达现实：
德谷胰岛素“多维”高质量控糖
纵观基础胰岛素研发历程，研究者通过添加蛋白、金属离子到改变分子结构等不同方法来延长作用时间，并期望满足理想基础胰岛素的需求——平坦、稳定、无峰、持续覆盖24h，有效降低HbA1c和FPG，降糖疗效变异性小，低血糖风险小。
药代、药效学及临床研究数据互为验证，组成药物的完整证据链，通过对基础胰岛素类似物循证证据的互相比较及反复验证，与甘精胰岛素U/U相比，德谷胰岛素作用持久、平稳，改善血糖更优且降糖疗效变异性小，低血糖风险更低，更满足理想基础胰岛素的需求。
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