背景：
蛋白质在内质网(ER)中的处理、修饰和折叠是一个受到严格调控的过程，决定着细胞的功能、命运和生存。在几种肿瘤类型中，不同的致癌、转录和代谢异常协同产生有害的微环境，破坏恶性细胞和基质细胞内质网稳态，以及浸润性白细胞。这些变化引发了一种持续的内质网应激状态，这种状态已被证明控制了癌细胞的多种促肿瘤属性，同时动态地重新编程先天免疫细胞和适应性免疫细胞的功能。因此，ER应激传感器及其下游信号通路的异常激活已成为肿瘤生长和转移以及对化疗、靶向治疗和免疫治疗的反应的关键调节因子。
简介：
年11月19日，来自美国休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系的XiChen教授和纽约威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的JuanR.Cubillos-Ruiz课题组在NatRevCancer（IF:53.03）杂志上发表题为“Endoplasmicreticulumstresssignalsinthetumouranditsmicroenvironment”的综述[1]。在这篇综述中，作者讨论了肿瘤环境中ER应激的生理诱导因素，癌细胞中致癌信号和内质网应激反应通路之间的相互作用，以及肿瘤中持续内质网应激反应的深刻的免疫调节作用。
主要结果：
TME中内质网应激的常见驱动因素。
TME中丰富的多种应激源动态干扰了恶性细胞和基质细胞内质网的蛋白质折叠能力。因为很难概括体外应激源的生理阵列，因此使用临床前癌症模型和新鲜分离的患者标本在体内研究内质网应激生物学是至关重要的。各种实验工具已被开发来检测和监测ER应激反应。其中大多数涉及使用细胞系或转基因小鼠，这些小鼠在激活UPR的特定臂时表达荧光蛋白。然而，这些工具尚未广泛应用于癌症研究，未来的临床前研究将受益于使用这些报道者来监测体内ER应激。
低氧
缺氧是TME的一个共同特征，它扰乱内质动态平衡，并在这个室腔内诱发应激。蛋白质合成过程中二硫键的形成可以在无氧的情况下发生，而翻译后折叠或异构化是依赖氧的过程。扰动翻译后氧依赖二硫键的形成有助于缺氧诱导ER应激。
营养有效性
与正常细胞能量需求相比，代谢应激的特征是营养供应不足或过量，很容易破坏内质网的内稳态。葡萄糖和谷氨酰胺利用率与内质网应激在多个方面密切相关。葡萄糖或谷氨酰胺的缺乏中断了己糖胺生物合成途径(HBP)，该途径利用这两种营养素生成尿苷二磷酸盐-N-乙酰氨基葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)，这是内质网中N-链糖基化和蛋白质折叠所必需的。
细胞内活性氧的积累
ER中的蛋白质折叠在很大程度上依赖于这个细胞器的氧化还原状态。细胞内活性氧(ROS)的积累是对外界条件的反应，或由各种信号事件引起的，可极大地扰乱细胞内的蛋白质稳定。例如，通过干扰谷胱甘肽的产生和改变内质网腔内的氧化还原环境，限制谷氨酰胺的水平会加重内质网的压力。大量的ROS作为电子传递链(ETC)的副产物，也可在线粒体内膜产生，特别是在脂肪酸氧化(FAO)过程中。
低PH
癌细胞利用好氧糖酵解作为中心代谢途径，从而产生乳酸，降低周围微环境的pH值。在检测到低PH时激活质子感应受体，可能通过破坏细胞内钙稳态和/或诱导ROS过量产生，在各种细胞类型中触发UPR的三臂。
图1：内质网应激诱导物在肿瘤微环境中的作用。
癌细胞中内质网应激反应。
UPR在肿瘤转化和肿瘤生长中的作用
除了肿瘤产生的不利环境条件外，癌细胞的基因改变还会加剧内质网应激，促进UPR通路的持续激活。例如，肿瘤抑制因子的丢失和癌基因的过度激活容易增加蛋白质合成，以满足肿瘤发生期间增加的代谢需求。此外，增殖的癌细胞需要快速的ER扩张来分裂和分配到子细胞。协调内质粒应激反应是一个高度动态的过程，可能会导致促生存和促凋亡的输出。事实上，细胞命运的决定似乎取决于UPR的强度和持续时间。
图2：恶性细胞内质网应激的大小及其分化结果。
转移和休眠的癌细胞中的UPR
尽管UPR在原发性肿瘤进展中的作用已被广泛研究，但它在多步骤转移方案中的作用仍未完全确定。癌细胞可以重新规划远端器官微环境来促进转移细胞的定植和存活，这一过程被称为转移前微环境(PMN)的形成。在雌激素受体阴性的乳腺肿瘤中，低氧可上调赖氨酸氧化酶(LOX)，促进骨中PMN的形成。有趣的是，XBP1与LOX启动子结合并调控其表达，这增加了IRE1α–XBP1通过该因子参与PMN的可能性。在转移过程中，癌细胞在失去与细胞外基质(ECM)和邻近细胞的接触后，会发生失巢凋亡现象，这是一种程序性细胞死亡的形式。
图3：癌基因计划和癌细胞内质网应激反应的整合。
细胞内质网应激对肿瘤免疫微环境的调节
大量研究表明，癌细胞内源性内质网应激反应可以通过改变共存于TME中的免疫细胞的功能来影响恶性进展。早期研究表明，ER应激的诱导和UPR的激活可抑制主要组织相容性复合体I(MHC-I)分子的表面表达，可能是通过XBP1s和ATF6的过表达。棕榈酸盐暴露或葡萄糖缺失在小鼠EL4淋巴瘤细胞中引发ER应激，被发现会导致eIF2α介导的蛋白合成抑制，进而损害MHC-I蛋白上的最佳肽负荷，损害其稳定性和正常的表面定位。此外，ER-应激上皮细胞表现出XBO1依赖的miR-诱导，转录后抑制了参与抗原处理1(TAP1)的ER转运体的表达，TAP1与ER肽的最佳内流和MHC-I抗原负载有关。
癌细胞ER应激反应被认为可以改变自然杀伤细胞(NK)介导的对肿瘤的识别。IRE1α-XBP1轴抑制了NK组2D(NKG2D)配体和MHCI类多肽相关序列A(MICA)在人黑素瘤细胞系经体外诱导ER应激中的表达，以及人类黑色素瘤样本中MICA表达减少与同一样本中固有的XBP1s水平呈负相关。在恶性细胞中抑制IRE1α-XBP1是否可以促进NK细胞驱动的抗肿瘤反应目前尚不清楚。但另一项研究表明，在接受药物性ER应激的黑色素瘤细胞中，激活UPR的PERK-eIF2α轴可诱导B7H6（是NK细胞受体NKp30的配体）的表达。
图4：肿瘤微环境中内质网应激信号的免疫调节作用。
UPR的药物性调节
诱导未解决的或致命的内质网应激，或抑制上调素驱动的细胞保护功能，可用来抑制肿瘤的生长。此外，多种标准的护理疗法干扰内质网稳态，并在癌细胞中触发适应性内质网应激反应，促进肿瘤生长并介导对治疗的耐药。标准疗法与UPR调节器相结合的方法在临床前癌症模型中显示出了显著的疗效，因此值得未来在癌症患者中考虑。调节内质网应激的药物和(或)UPR在其他地方已经被广泛地综述。如IRE1α抑制剂，PERK抑制剂，eIF2α抑制剂以及BiP抑制剂。
结论和展望：
持续性ER应激是癌症的一个新特征，它是由TME的多种代谢和致癌异常所驱动的，这些异常扰乱了恶性细胞和浸润性免疫细胞的蛋白质折叠稳态。构成活跃的ER应激反应使恶性细胞适应致癌和环境挑战，同时协调各种免疫调节机制，促进恶性进展。未来应系统地消除UPR对TME中个别细胞类型的精确影响，特别是对体内癌细胞代谢重编程的影响。虽然已有多项研究阐明了UPR在肿瘤发生过程中各阶段的作用和机制，但对于ER应激在肿瘤转移和治疗耐药中的作用，仍需进一步研究。
仅针对ER应激反应可以破坏癌细胞的一些攻击特性，同时增强抗肿瘤免疫，但这可能不会导致优于标准干预的治疗效果。然而，越来越多的证据表明，ER应激传感器或上调电位相关因素的调节造成了易感性，使侵袭性肿瘤对细胞毒性药物、靶向治疗和免疫治疗显着敏感。使用PDXs和免疫能力小鼠模型再现人类肿瘤异质性的更大规模的临床前研究，以及对临床试验标本的回顾性分析，可能有助于发现有效的超敏感药物靶向联合治疗，从而引发持久的反应，防止癌症进展和/或患者复发。
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