FGFR4：一种有望治疗肝癌的靶点
来源
药学学报作者
王敏，张谨阳，王雨薇，李雯，孙丽萍中国药科大学药学院药物化学系，江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室摘要
成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)作为受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)家族的成员，通过与配体成纤维细胞因子(fibroblastgrowthfactors，FGFs)结合并激活下游信号通路参与多种生物学过程的调控，如细胞增殖、迁移、抗凋亡和血管生成等。FGFR基因扩增、错义突变、致癌融合引起的表达及调控异常与多种癌症发生发展有关，FGFR已成为癌症治疗中一个重要的潜在靶点。目前，这些研究大多集中在FGFR1~3上，然而越来越多的证据表明，FGFR4在多种肿瘤的发生和抗肿瘤耐药性的治疗中发挥着重要而独特的作用。FGF19-FGFR4信号通路的异常已被证实是肝癌的致癌因素。多个FGFR4选择性抑制剂已经进入临床试验，因此FGFR4是一种治疗FGF19-FGFR4信号异常导致的肝癌的有前途的靶点。本综述将重点介绍FGFR4在肝癌中的作用，包括对FGFR4的结构和配体、下游信号通路、在肝癌中的异常激活以及小分子FGFR4抑制剂、FGFR4单克隆抗体和联合免疫治疗的研究进展进行总结。关键词
成纤维细胞因子19;成纤维细胞生长因子受体4;肝癌;小分子抑制剂_正文_美国《ACancerJournalForClinicians》于年发布的一份全球癌症统计数据报告显示，每年原发性肝癌约有例新发病例和例死亡病例，已成为全球第六大常见癌症，死亡率高居第四的癌症[1]。国家癌症中心于年发表的报告显示我国肝癌的发病率居全国各类恶性肿瘤第四位，死亡率更是高达第二位[2]。肝癌可分为:①原发性肿瘤，如肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)、肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)、纤维层状癌和肝母细胞瘤(儿童早期肝肿瘤)；②从其他肿瘤(如结直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌等)的转移细胞中获得的继发性肿瘤。在这些肿瘤中，HCC是最常见的，并且在过去几十年中发病率不断上升[3]。常规的化疗对原发性肝癌的治疗效果较差，肝癌的系统治疗可以说是从年多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)被FDA批准用于晚期肝癌开始，索拉非尼将患者的总生存期提高了3个月[4]。年瑞戈非尼(regorafenib)被FDA批准上市用于治疗接受过索拉非尼无效的肝癌患者，用于肝癌二线治疗。年乐伐替尼(lenvatinib)被FDA批准用于一线不可切除的肝癌患者。同时，免疫治疗药物如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)通过阻断程序死亡受体1/细胞程序性死亡-配体1(PD-1/PD-L1)细胞信号通路治疗肝癌，也分别于和年被FDA批准为晚期肝癌二线治疗药物。但目前肝癌患者的五年生存率仍然非常低，迫切需要开发新的治疗药物，给患者长期生存带来希望。成纤维细胞生长因子受体4(fibroblastgrowthfactorreceptor4，FGFR4)是一种酪氨酸激酶受体，选择性结合成纤维细胞因子19(fibroblastgrowthfactor19，FGF19)，进行二聚化和自磷酸化，通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、有丝分裂原细胞外激酶/胞外信号调控激酶(MEK-ERK)以及糖原合成酶激酶-3/β-链蛋白(GSK3β/β-catenin)等通路促进肿瘤细胞的增生、促进上皮细胞-间充质转化(EMT)、抑制肿瘤细胞凋亡[5]。研究发现，FGF19与其受体FGFR4的过表达会上调早期生长反应基因-1(Egr-1)、即刻早期基因(c-Fos)、白细胞介素-6(IL-6)和结缔组织生长因子(CTGF)，诱导肝癌细胞增殖[6-8]。同时，通过激活GSK3β/β-catenin信号通路，促进肝癌发生EMT；活化转化生长因子β(TGF-β)，促进肝癌的侵袭和转移[9]。另外，过度表达的FGF19可以抑制索拉非尼诱导肝癌细胞生成活性氧(ROS)，因此，过度表达的FGF19能下调ROS信号，促进细胞生存，抑制细胞凋亡，是索拉非尼耐药的机制之一[10]。FGF19-FGFR4复合物的异常信号通路已被证实是HCC的致癌驱动因素[11]。因此，FGFR4被认为是一个肝癌的新的潜在治疗靶点。几种具有不同选择性和结合模式的小分子FGFR抑制剂已经被开发并进入临床试验，用于治疗HCC和其他具有异常FGFR4信号转导的实体肿瘤[12]。本文对正在进行临床试验研究的FGFR抑制剂的药效团、结合模式、临床研究进展以及药物优化策略进行了详细的说明。1
FGFR4的结构和配体
1.1FGFR4的结构FGFR4是FGFR家族的一员，是RTKs超家族的重要成员，在胚胎发育、组织修复、肿瘤血管生成和肿瘤进展中发挥关键作用。人类FGFR4基因位于5号染色体上，长度约为11.3kb。FGFR4蛋白由两个完整的FGFR4转录本编码而来，包括个氨基酸(aminoacid，aa)，分子量在95~kDa[13]。FGFR4蛋白中的个氨基酸核心区域包含4个部分：信号肽(1~21aa)、细胞外区域(22~aa)、跨膜区域(70~aa)和细胞内区域(~aa)(图1)[14]。FGFR4的细胞外结构域由3个免疫球蛋白样结构域(IgI~IgIII)组成。IgI和IgII之间存在一个富含丝氨酸的序列，称为酸盒(acidbox)，与IgI结构域一起抑制FGFR与配体的结合[15]。IgII和IgIII支持与配体结合并确定配体的特异性。基于IgIII区域的C-末端部分的可变剪接，FGFR1~3可被剪接为IIIb和IIIc两种亚型，而在FGFR4中目前只发现IIIc一种亚型[16]。因此，FGFR4的单配体结合域使其与特定配体的高亲和结合成为可能，这意味着有可能开发高度特异性的FGFR4抑制剂。FGFR4的细胞内激酶结构域是由一个N-端小叶和一个C-端大叶组成，N-端由5股反平行式的β-折叠(β1~β5)和一个α-螺旋结构组成，C-端由7个α-螺旋结构组成(αD,αE,αEF,αF~αI)(图2)[17]。ATP和底物蛋白结合的活性位点位于两个叶瓣之间的铰链区上(hinge)，其中在守门人氨基酸后两个位点(GK+2)是一个保守性较差的氨基酸，在FGFR1~3为体积较大的酪氨酸，在FGFR4为体积较小的半胱氨酸(C)，因此该位点可被用作开发FGFR4选择性抑制剂。1.2FGF19的结构人类FGF家族由22个成员组成，这些因子与多种生物学功能密切相关，包括细胞生长和分化、血管生成、胚胎发育、伤口愈合和修复等，按照其序列和生化功能分为7个亚家族，包括FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF19亚家族和FGF11亚家族[18]。FGF11亚家族(FGF11~14)又被称为胞内分泌FGFs，这些因子在细胞内分泌，它们不与FGFRs相互作用，其主要作用是调节神经元和其他可兴奋细胞(如心肌细胞)的电兴奋性。FGF1亚家族(FGF1和2)、FGF4亚家族(FGF4~6)、FGF7亚家族(FGF3、7、10和12)、FGF8亚家族(FGF8、17和18)、FGF9亚家族(FGF9、16和20)被称为旁分泌FGFs，旁分泌FGFs可以借助肝素/硫酸肝素与FGFR结合。FGF19亚家族(FGF15/19、21和23)被称为内分泌FGFs，与旁分泌FGFs不同的是需要与一个跨膜蛋白β-klotho形成共受体才能结合于FGFR4。FGF19基因位于染色体11q13，小鼠中的FGF15是人类FGF19基因的同源基因[19]。FGF19最初在回肠中被发现，是由从胆囊分泌到小肠的胆汁酸，激活法尼酯衍生物X受体(FXR)，从而刺激回肠分泌的内分泌激素[20]。FGF19主要在胆汁酸合成、胆囊充盈、糖原合成、糖异生和蛋白质合成中发挥作用。Nicholes等[21]在转基因小鼠中证明过表达的FGF19与肝脏发育不良有关。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷